玻璃体腔注射康柏西普治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效

李双 项奕 梅仲明

(华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院眼科,湖北 武汉 430014)

糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病的主要的眼部并发症之一，其主要病理机制是视网膜的微血管病变〔1〕。糖尿病性黄斑水肿(DME)常由于视网膜血管的通透性增加，血-视网膜屏障的破坏，表现为视网膜内或视网膜下液体的异常聚集，黄斑区视网膜增厚水肿并累及中心凹，进而严重影响DR患者视力。目前有大量研究显示，血管内皮生长因子(VEGF)与DR和DME的发生发展有着密切的关系〔2〕。研究证实，糖尿病患者玻璃体和血清中VEGF水平明显升高〔3〕。DME患者玻璃体腔内的VEGF 表达明显高于正常对照人群，从而导致血-视网膜屏障的破坏，视网膜通透性增加，引起黄斑水肿〔4〕。针对累及中心凹的黄斑水肿，目前临床上除了进行黄斑区视网膜激光光凝和玻璃体注射激素以外还可以采用抗 VEGF 药物进行玻璃体腔注射治疗。抗VEGF药物有多种，但主要作用机制都是通过阻断VEGF信号传导，降低其生物学活性而起作用。康柏西普(conbercept)是我国自主研发的应用于眼内注射的一种抗VEGF 药物。和其他进口抗VEGF药物相比，康柏西普是一种融合蛋白，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点〔5〕。本研究主要探讨国产抗VEGF药物康柏西普在DME患者中的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1研究对象 本研究通过华中科技大学同济医学院伦理委员会同意。病例均来自2016年3月至2017年3月在华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院眼科住院治疗的患者。所有患者经眼底检查、眼底荧光素血管造影(FFA)及光学相干断层扫描(OCT)检查确诊为DME。年龄44～62岁，平均(50.5±3.3)岁，男24例，女26例，平均糖尿病病程(10.2±2.2)年，平均最佳矫正视力(BCVA)(1.3±0.1)。排除标准：(1)同时伴有其他全身疾病史者，如高血压、心功能不全、冠心病等；(2)既往有眼部外伤史或其他眼部疾病史者，如视网膜动脉/静脉阻塞、年龄相关性黄斑变性、黄斑前膜、视网膜血管炎、葡萄膜炎、青光眼、视网膜脱离等；(3)既往有眼部手术或激光史者，如：玻璃体切割手术、经瞳孔温热疗法、玻璃体腔药物注射、视网膜激光光凝等；(4)严重屈光不正者；(5)因屈光间质混浊无法进行OCT或FFA检查者，如：角膜白斑、严重白内障、玻璃体积血或浑浊等。

1.2方法

1.2.1术前检查 对50例患者详细询问糖尿病史及眼部发病史、发病时间、主要症状等。常规进行全身情况检查，眼科专科检查包括BCVA、FFA、OCT、眼压、裂隙灯和眼底检查等。(1)视力检查：在治疗前及治疗后第4个月采用国际标准Snellen E字母视力表测定BCVA，统计时将小数视力换算为最小分辨角对数(logMAR)视力。 (2)OCT检查：采用德国海德堡光学相干断层扫描仪(SPECTRALIS-OCT)对全部研究对象进行增强深部成像的光学相干断层扫描(EDI-OCT)检查，检查时间选在上午10∶00左右。以长度为8.8 mm的扫描线段对后极部黄斑中心凹0°和90°方位进行扫描，记录黄斑区9个分区(糖尿病视网膜病变早期治疗研究，ETDRS)的视网膜平均厚度，测量黄斑中心厚度(CMT)。利用仪器自带软件的测径器，手动测量黄斑中心凹下脉络膜厚度(SFCT)，即从代表视网膜色素上皮(RPE)的高反射信号层外缘至巩膜内表面的距离〔6〕。检查均由同一位有经验的眼科医师操作，并对测量结果进行重复性检验，取3次平均值为最终测量结果。DME患者黄斑OCT检查主要表现为黄斑中心凹消失，黄斑区渗出、水肿、增厚，部分患者可出现视网膜层间积液、黄斑囊样水肿。

1.2.2玻璃体腔内注射康柏西普 所有患者术前1 d常规滴抗生素滴眼液。术中患者取仰卧位，盐酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉，常规消毒铺巾，庆大霉素稀释液冲洗结膜囊。于距角膜缘后4.0 mm进针避开结膜和巩膜血管，向玻璃体腔内注射康柏西普眼用注射液0.05 ml。退针后用棉签压迫针眼片刻，术眼涂氧氟沙星眼膏后包眼。若术毕指测眼压偏高，可用15°穿刺刀穿刺前房放出部分房水降低眼压直至眼压正常。

1.2.3随访观察 在患者玻璃体腔注射治疗后需要对患者进行眼压和裂隙灯检查，观察角膜、房水、晶状体情况，同时进行玻璃体和眼底检查，观察可能出现的并发症情况，包括前房炎性反应、角膜水肿、高眼压等。术后4个月复查FFA，OCT，分析BCVA、CMT和SFCT等指标的变化。

1.3统计学分析 采用SPSS21.0统计软件进行配对样本t检验。

2 结 果

2.1FFA DME患者的FFA表现为黄斑区毛细血管渗漏和晚期高荧光，伴有不同程度的视网膜硬性渗出和出血。玻璃体腔注射康柏西普后4个月复查FFA，可见黄斑区毛细血管渗漏和晚期高荧光明显减少，视网膜硬性渗出和出血明显减轻。见图1。

2.2CMT和SFCT DME患者OCT表现为黄斑区视网膜增厚，部分出现囊腔，中心凹消失。玻璃体腔注射康柏西普3次后发现黄斑区视网膜厚度降低，中心凹或重新出现，CMT〔(375.3±10.1)μm〕较术前〔(485.3±12.6)μm〕明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；玻璃体腔注射康柏西普3次后SFCT〔(325.7±22.2)μm〕较术前〔(323.7±25.2)μm〕无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。见图2。

2.3BCVA DME患者术前检查平均BCVA为(1.3±0.1)，玻璃体腔注射康柏西普3次后平均BCVA为(0.6±0.1)，较术前明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4并发症 经临床观察，本组病例玻璃体腔注射康柏西普后，出现高眼压3例，角膜水肿1例，前房炎性反应3例，结膜下出血8例，所有患者经局部用药对症处理后控制好转。治疗后4个月随诊期间未发现其他全身或局部严重并发症。

图1 DME患者康柏西普玻璃体腔注射前后FFA

图2 DME患者康柏西普玻璃体腔注射前后黄斑OCT

3 讨 论

DME是糖尿病患者视力损害的常见原因，可发生于各期DR，由于发展比较缓慢，多数患者对此认识不足。尤其对于同时发生DR与DME的患者在临床上容易漏诊和延误最佳治疗时机，带来视力不可逆的损害。糖尿病引起的黄斑水肿分为局限性黄斑水肿、弥漫性黄斑水肿和黄斑囊样水肿三类。OCT检查无创伤、分辨率高，能定性、定量地观察DR的进展和变化，可以为疾病的早期诊断、指导治疗及随访提供可靠的方法〔7〕。随着OCT检查技术的普及和发展，DME的早期诊断已经变得相对容易。ETDRS的研究表明，对于局限性黄斑水肿进行局部光凝是有效的治疗方法〔8〕。黄斑隔栅样光凝术后的视力改善率为15%～30%。弥漫性黄斑水肿和黄斑囊样水肿是DR患者失明的主要原因之一，治疗上比较棘手，以前临床主要采用黄斑隔栅样光凝、玻璃体注射曲安奈德或玻璃体手术加以治疗〔9～11〕。目前采用抗 VEGF 药物进行玻璃体腔注射治疗应用较为广泛。

VEGF 作为最强大的促进血管生长因子，广泛存在于新生血管内皮细胞内，它能增加细胞紧密连接中的磷酸化蛋白，诱导幼稚的新生血管内皮细胞分裂、增殖、迁移和增强血管通透性。研究证明，DME患者中眼内VEGF水平显著升高，房水中VEGF水平是血浆中VEGF水平的3倍〔4〕。抗 VEGF 药物的主要机制是通过阻断VEGF信号传导，阻止新生血管内异常VEGF的生物学活性而起作用〔12〕。研究表明雷珠单抗(ranibizumab) 或阿柏西普(aflibercept)玻璃体腔注射可以减轻DME程度，提高患者视力〔4，13〕。康柏西普是我国自主研发的应用于眼内注射的一类抗VEGF 药物全人源化融合蛋白，不同于单抗类抗VEGF药物，它可以全面结合VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子(PIGF)。含有D4区的康柏西普其二聚体样结构更稳定更方便VEGF的桥接，也具有更快的VEGF结合速度〔5〕。也就是说，理论上康柏西普相比其他抗VEGF药物对VEGF具有更高的亲和力。康柏西普的药物作用机制是通过阻断VEGF及PIGF显著抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)的表达上调和胞质酪氨酸激酶家族(Src)与蛋白激酶(Akt)1的磷酸化，从而阻止新生血管信号传导〔14〕。而且，康柏西普玻璃体腔注射可有效抵达眼底各层并维持较长时间，注射15 d后视网膜康柏西普浓度仍为视网膜VEGF暴露量的1 000倍，因此使较长的注射间隔时间成为现实〔15〕。研究证实，康柏西普还能有效抑制脉络膜新生血管〔16〕。增殖性糖尿病视网膜病变患者行玻璃体切除术前进行玻璃体腔注射康柏西普能有效减少术中术后玻璃体出血，促进视力恢复〔17〕。

本研究对DME患者玻璃体腔内注射康柏西普，每月注射1次连续注射3次，术后第4个月复查FFA，结果显示，黄斑区毛细血管渗漏和晚期高荧光明显减少，视网膜硬性渗出和出血明显减轻。利用OCT观察CMT和SFCT的变化，发现DME患者CMT相比术前显著降低，SFCT无明显变化。OCT检查不仅能直观地观察视网膜的组织形态，而且能对视网膜厚度和脉络膜厚度进行精确的测量〔18〕，对DME的早期诊断和治疗观察有重要意义。抗VEGF药物康柏西普可以通过结合VEGF，阻断VEGF的信号传导和活性，减轻糖尿病患者视网膜血管渗漏引起的渗出和水肿，明显降低CMT，提高患者视力。研究证实，玻璃体腔内注射抗VEGF药物可以渗透到达RPE层和脉络膜层，长期多次注射可能影响脉络膜的血液循环，降低脉络膜毛细血管层的血流，导致RPE和脉络膜的萎缩，导致SFCT降低〔19～21〕。而且脉络膜的厚度可能受多种因素的影响，包括昼夜变化〔22〕。因此在本项临床观察中选择在上午10点左右进行SFCT的测量，力图减少测量的系统误差。本研究发现玻璃体腔注射术后SFCT有所降低，但对比术前无明显差异，可能与本研究中康柏西普注射次数不多，药物作用于病灶的时间较短有关，当然也可能与样本量较少有关。本研究还观察到玻璃体腔注射康柏西普后，虽然部分患者出现高眼压、角膜水肿、前房炎性反应、结膜下出血等并发症，但全部经治疗后好转，未发现其他全身或局部严重并发症。

综上所述，玻璃体腔内连续3次每月注射康柏西普可以减轻黄斑水肿，提高DME患者中心视力，具有良好的疗效及安全性。但是，由于本研究选取病例数量有限，随访时间较短，对有些患者需要后续的重复注射，有些患者对药物注射不敏感，可能还需要进行黄斑区和视网膜激光光凝治疗，所得结论还需要进一步多中心、长时间的临床研究支持。