替格瑞洛对经PCI治疗急性非ST段抬高型心肌梗死患者炎性因子和不良心脏事件的影响研究

夏于新，牛红霞，褚晓雯，罗雄，陈士轩，康海燕

(1.北京电力医院急诊科，北京 100073；2.北京核工业医院内科，北京 100045；3.中国中医科学院望京医院感染科，北京 100102)

急性非ST段抬高型心肌梗死(non ST-segmentelevation myocardial infartion，NSTEMI)是急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的重要亚组之一，约占ACS患者的40%。与ST段抬高型心肌梗死(ST-segmentelevation myocardial infartion，STEMI)不同，NSTEMI的梗死范围较小，常有残余的濒危心肌存在，心电图上常无病理性Q波。经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前公认治疗NSTEMI的最有效手段，能迅速疏通狭窄甚至闭塞的冠脉血管，改善心肌血供，但PCI的成功不仅仅取决于手术本身，还需借助药物积极配合以减少术后不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACE)的发生，改善患者预后状况[1-2]。NSTEMI的病理特征是富含血小板的白色血栓引起冠脉不完全堵塞，局部心肌血供减少，导致心肌缺血、心绞痛和心功能下降，因此抗血小板聚集是NSTEMI治疗的重要环节[3]。传统抗血小板药物(如氯吡格雷)和阿司匹林联合应用是经典的ACS抗血小板治疗方案，但氯吡格雷存在起效慢、“氯吡格雷抵抗”等不足，随着新型抗血小板药物替格瑞洛的出现，关于其临床应用及作用机制引起医学上广泛的关注。研究[4]发现P2Y12受体拮抗剂不仅具有直接抗血小板作用，还能减轻心肌缺血再灌注损伤和机体炎性反应。本研究旨在探讨新型抗血小板药物替格瑞洛对接受PCI治疗的NSTEMI患者炎性因子和MACE的影响。现报告如下。

1 资料和方法

1.1 对象资料

收集北京电力医院2015年6月至2018年6月收治的200例NSTEMI患者。纳入标准：(1)符合《美国不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南》[5]中NSTEMI诊断标准，患者有典型心前区疼痛，持续时间>30 min，实验室检查血清肌钙蛋白>0.16 ng/mL，心电图上不出现ST段抬高，仅表现为ST段压低和(或)T波倒置，无明显的QRS波群变化等；(2)首次发病，且发病<24 h，年龄范围50～75岁；(3)均在本院紧急、早期或择期PCI术治疗。排除标准：(1)ST段抬高型心肌梗死；(2)合并严重肝肾功能不全、心源性休克或恶性肿瘤等；(3)合并急慢性感染、急性脑血管疾病、血液系统疾病、免疫缺陷等；(4)近2周内服用过抗血小板药物者；(5)精神意识障碍者。

采用随机数表法将200例NSTEMI患者分为氯吡格雷组和替格瑞洛组，每组各100例。氯吡格雷组中，男性63例，女性37例；年龄51～75岁，平均(63.59±5.37)岁；合并高血压51例，糖尿病53例，高脂血症47例；饮酒史43例，吸烟史38例。替格瑞洛组中，男性67例，女性33例；年龄52～75岁，平均(63.70±5.42)岁；合并高血压52例，糖尿病47例，高脂血症42例；饮酒史45例，吸烟史37例。两组患者上述基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

NSTEMI患者入院均给予他汀类降脂药物、β-受体阻滞、ACEI降压药、硝酸酯类药物和低分子肝素钠皮下注射等NSTEMI标准治疗。氯吡格雷组：PCI术前口服阿司匹林(拜耳医药保健有限公司)300 mg，氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司)300 mg。根据GRACE评分标准选择紧急、早期或择期PCI术治疗，PCI术后继续口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷 75 mg/d。替格瑞洛组：口服阿司匹林300 mg和替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司)180 mg，PCI术后继续口服阿司匹林100 mg/d和替格瑞洛90 mg(2次/d)。两组PCI术后均随访3个月，遵医嘱服药治疗，定期复查肝肾功能和血肌酶等。研究已获得本院伦理委员会批准，且患者及家属知情同意。

1.3 观察指标

于PCI术前和术后1 d、7 d、30 d抽取肘静脉血10 mL置入抗凝试管中，3 000 rpm/min，离心5 min后提取血清样本，置于冰箱-60℃冷存以备检测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清炎性因子C反应蛋白(c-reactionprotein，CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)水平，试剂盒购自于南京森贝伽生物科技有限公司，严格按照说明书操作。所有NSTEMI患者PCI术后均随访3个月，记录两组MACE发生情况，MACE包括再发心绞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭、心源性休克或死亡等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组NSTEMI患者血清CRP、TNF-α、IL-6水平比较

术前，两组PCI血清CRP、TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与PCI术后1 d比较，两组NSTEMI患者PCI术后7 d、30 d的血清CRP、TNF-α、IL-6水平均有显著下降，差异有统计学意义(P<0.01)；替格瑞洛组PCI术后1 d、7 d、30 d血清CRP、TNF-α、IL-6水平均低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 两组NSTEMI患者血清CRP、TNF-α、IL-6水平比较

*P<0.01，与本组PCI术前比较； #P<0.01，与本组PCI术后1 d比较。

2.2 两组NSTEMI患者PCI术后3个月随访MACE发生率比较

术后3个月均成功随访，无中途退出或失访病例。替格瑞洛组的MACE发生率低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3 讨论

血小板活性增强是血栓形成和导致ACS的重要原因，联合抗血小板聚集药物辅助PCI治疗有助于增加冠脉血流，减少术后MACE发生[6]。替格瑞洛是一种环戊基三唑嘧啶类二磷酸腺苷受体拮抗剂，和传统抗血小板药物氯吡格雷不同之处在于，替格瑞洛是非前药物，发挥药效不需要经过肝细胞色素P450酶代谢激活，不受肝脏CYP2C19基因多态性影响，能可逆性拮抗血小板表面的P2Y12受体，更迅速、更有效发挥抑制血小板聚集效应[7-8]。有报道[9]指出，口服替格瑞洛30 min后血小板抑制率可达41%，口服2 h后可达90%，而口服氯吡格雷6～8 h后血小板抑制率仅为60%，说明替格瑞洛抑制血小板聚集作用明显优于氯吡格雷。还有相关报道[10]指出，替格瑞洛和氯吡格雷治疗ACS患者的出血事件发生率无明显差异，但替格瑞洛预防MACE发生方面明显优于氯吡格雷，这也体现出替格瑞洛的安全性优势。

表2 两组NSTEMI患者PCI术后3个月随访MACE发生情况比较[n(%)]

炎性反应参与了ACS发生进展以及PCI术后再狭窄的全过程，替格瑞洛发挥抗血小板聚集作用同时，还能通过抑制红细胞对腺苷的摄取发挥抗炎作用，减少心肌细胞损伤和促进心功能恢复，对减少MACE发生也有积极作用[10-11]。腺苷是一种遍布人体细胞的内源性核苷，和心肌能量代谢以及冠脉血流量密切相关。NSTEMI患者PCI术后冠脉血流恢复，梗死区缺血再灌注后氧自由基大量释放，造成心肌细胞损伤和刺激TNF-α释放。同时，腺苷作为一种内源性抗炎物质，能有效降低组胺和缓激肽所致的微血管通透性增加效应，抑制炎性因子IL-6、CRP浓度表达，增加单核细胞分泌的IL-10[12]。有动物试验[13]指出，替格瑞洛能抑制急性心肌梗死大鼠心肌组织氧化应激损伤和炎性反应，降低心肌组织TNF-α、IL-6水平发挥心肌保护作用。

CRP、TNF-α、IL-6水平均是反应机体炎性反应的敏感指标，在心梗患者临床诊治中，其水平高低与心梗面积、心肌细胞损伤程度相关[14]。本研究结果显示，两组PCI术后1 d血清CRP、TNF-α、IL-6水平均有明显升高，这和PCI术后心肌细胞缺血再灌注损伤有关。术后7 d、30 d，血清CRP、TNF-α、IL-6水平均呈下降趋势，而且替格瑞洛组PCI术后上述炎性指标均明显低于氯吡格雷组，和文献报道[15-16]相吻合，说明替格瑞洛的抗炎效果优于氯吡格雷，对减缓NSTEMI患者PCI术后的心肌细胞损伤效果更佳。本研究显示，替格瑞洛组PCI术后3个月MACE率为10.00%，明显低于氯吡格雷组21.00%，和叶明等[17]研究结论相一致，原因可能和替格瑞洛抗血小板聚集、减轻心肌细胞损伤和保护心功能效果优于氯吡格雷有关。

综上所述，与传统抗血小板药物相比，新型抗血小板药物替格瑞洛辅助治疗NSTEMI患者可有效降低PCI术后炎性因子浓度和MACE发生风险，对改善手术疗效和患者预后效果显著，值得推广应用。