右美托咪啶对老年肝内胆管结石患者围术期脑功能保护作用研究*

周 启，雷华娟，赵振宇

肝内胆管结石是我国常见的胆道疾病之一，是指左右肝管汇合部以上的各分支胆管内的结石，也属于原发性肝胆管结石[1]。肝胆管结石常见于东南亚和远东地区，但是我国长江流域以及东南沿海等地区的发病率依然较高，且发病人群趋于年轻化，发病与胆道寄生虫/细菌感染、胆汁滞留等多种因素有关[2，3]。手术是肝内胆管结石的主要治疗手段，具有祛除病灶彻底、降低结石残留率等特点，但同时也存在患者术后易出现胆囊炎以及胆道狭窄等并发症[4]。术中失血再输血会增加组织缺血再灌注损伤和围术期血流动力学波动，降低患者血氧含量，导致脑功能受到影响[5]。研究显示采用异氟醚、芬太尼和氯胺酮全身麻醉会导致发育期动物脑区神经元凋亡[6-8]。微量的麻醉药物残留会影响患者的视觉和瞬时记忆，出现语言混乱、神志模糊、幻听等症状[9]。老年人神经系统呈现退行性变化，对麻醉药的敏感性增强，麻醉药物残留易使老年患者在围术期出现谵妄、术后认知功能下降[10]。右美托咪啶（demedetomidine，Dex）是美托咪啶的右旋体，可作为高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有镇痛镇静、抗焦虑、减弱机体应激反应等作用，对机体呼吸的抑制作用小，常被用于重症或高龄患者[11]。近期研究显示Dex可减轻丙泊酚所致的大鼠神经损伤[12]。为了观察Dex对老年肝内胆管结石患者围术期脑功能的影响，我们在72例行腹腔镜肝叶切除术的肝内胆管结石老年患者进行了临床研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年9月～2018年6月我院诊治的老年肝内胆管结石患者72例，男27例，女45例；年龄为 60～75岁，平均年龄为（67.9±4.9）岁。采用B超、CT、MRI/MRCP、PTC等影像学检查诊断，依据《肝胆管结石病诊断治疗指南》[13]和文献[14]中的关于肝胆管结石临床分型，分为Ia型18例，Ib型15例，IIa型22例，IIb型13例，IIc型4例。纳入患者无肝脏相关手术史，肝功能均为Child-Plug A级。排除标准：①合并有肝外胆管结石、胆源性胰腺炎、胆道感染、胆道/十二指肠穿孔、肝胆胰腺恶性肿瘤；②凝血功能和心、肺、肾等重要脏器功能异常者；③损伤性胆管狭窄、肝功能失代偿患者；④胆道结构变异；⑤认知功能障碍。患者签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 麻醉和手术方法 采用随机数字表法将患者分为观察组36例和对照组36例。在观察组麻醉前，先给予 Dex（1 μg·kg-1）持续泵注 10 min，之后再以0.5μg·kg-1·h-1维持至手术结束；在对照组，则给予等量的生理盐水泵注。麻醉开始时，给予所有患者咪唑安定 0.1 mg·kg-1、芬太尼 4μg·kg-1、维库溴铵0.2 mg·kg-1、依托咪酯 0.2 mg·kg-1行诱导麻醉，插管、机控呼吸，潮气量为9 ml/kg，呼吸频率12～15次/min，吸呼比1:1.5。采取吸入异氟醚、静脉持续输注丙泊酚、间断静脉注射芬太尼，维持麻醉。依据患者结石部位和分布范围等选择行腹腔镜下肝叶切除术，手术操作步骤参考文献[15]进行。

1.3 监测 分别于麻醉诱导前（T0）、取石前（T1）、取石后（T2）、术毕（T3）和术后 48 h（T4）采集桡动脉血用于血气分析，依据血红蛋白（Hb）、动脉血饱和度（SaO2）、颈内静脉血氧饱和度（SjvO2）、动脉血氧分压（PaO2）、颈内静脉血氧分压（PjvO2）计算血氧含量（CaO2）、动脉 - 颈内静脉血氧含量差（Da-jvO2）和脑氧摄取率（CERO2）。计算公式如下：CaO2=0.00315×PaO2+1.34×Hb×SaO2；CjvO2=1.34×SjvO2×Hb+0.0315×PjvO2；Da-jvO2=CaO2-CjvO2；CERO2=(Ca-jvO2/CaO2)×100%。采用ELLSA法检测神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE，江苏江莱生物科技有限公司）和神经生化标志物S100β蛋白（上海酶联生物科技有限公司）水平，参考文献[16]对患者进行精神状态评价量表（mini-mental state examination，MMSE）评分。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件录入数据并进行处理，计量资料以（±s）表示，对符合正态分布且方差齐性资料，采用独立样本t检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 手术情况 两组患者均成功完成手术，未出现死亡病例。

2.2 两组MMSE评分比较 术前6 h，两组MMSE评分差异无统计学意义（P＞0.05）；术后12 h、24 h和48 h，观察组患者MMSE评分均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01，表1）。

2.3 两组围术期CaO2、Da-jvO2和CERO2比较 在T0时，两组CaO2、Da-jvO2和CERO2水平差异无统计学意义（P＞0.05）；在 T1～T3时，观察组 CaO2、Da-jvO2和CERO2均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在T4时，观察组Da-jvO2和CERO2显著低于对照组（P＜0.05），而 CaO2水平与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

2.4 两组围术期血清NSE和S100β水平比较 在T0时，两组血清NSE和S100β水平差异无统计学意义（P＞0.05）；在T1～T4时，观察组血清 NSE和S100β水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01，表3）。

表1 两组MMSE评分（±s）比较

表1 两组MMSE评分（±s）比较

与对照组比，P＜0.05

例数 术前6 h 术后12 h 术后24 h 术后48 h观察组 36 28.1±0.6 26.3±0.5① 27.1±0.7① 27.6±0.2①对照组 36 28.3±0.4 24.8±0.6 25.1±0.5 25.4±0.4

表2 两组围术期 CaO2、Da-jvO2和 CERO2（mL/dL，±s）比较

表2 两组围术期 CaO2、Da-jvO2和 CERO2（mL/dL，±s）比较

与对照组比，①P＜0.01 或 P＜0.05

例数 T0 T1 T2 CaO2 观察组 36 19.4±6.7 15.8±3.1① 16.4±4.3 T4 17.4±3.2对照组 36 19.6±6.4 19.2±4.7 18.9±4.8 18.5±3.7 17.8±4.1 Da-jvO2 观察组 36 6.9±1.1 3.3±1.6 3.5±1.7① 3.8±1.3① 4.6±1.2①对照组 36 7.0±1.2 5.9±1.8 5.3±1.5 5.7±1.8 5.8±1.6 CERO2 观察组 36 35.6±3.3 20.9±3.9① 21.3±3.4① 21.6±3.8① 24.8±3.3①对照组 36 36.8±3.4 33.7±4.1 32.7±3.6 32.6±3.3 33.8±3.9 T3 16.7±3.5

表3 两组围术期血清NSE和S100β（μg/L，±s）比较

表3 两组围术期血清NSE和S100β（μg/L，±s）比较

与对照组比，①P＜0.01

例数 T0 T1 T2 NSE 观察组 36 4.8±2.9 8.4±2.4① 10.7±3.7①T4 14.6±3.1①对照组 36 5.0±3.0 12.3±3.2 15.6±4.1 18.8±5.1 17.3±4.2 S100β 观察组 36 0.5±0.3 0.6±0.2① 0.9±0.3① 1.3±0.1① 0.8±0.3①对照组 36 0.6±0.1 0.9±0.4 1.4±0.2 1.7±0.1 1.4±0.4 T3 13.4±4.2①

3 讨论

研究显示，我国是肝内胆管结石高发区之一[17，18]。肝内胆管结石是较难根治的疾病，目前，常依据患者的综合病情采用合理的个体化治疗，尽量取净结石以去除病灶，消除胆道梗阻，校正胆道狭窄[19，20]。患者术前容易出现反复胆道感染，常采用肝叶切除和胆肠引流术。老年肝内胆管结石患者属于脆脑人群，对手术中的麻醉药物比较敏感，麻醉药物残留容易产生认知功能障碍[21-23]。Dex是人微粒体细胞色素P450介导的氧化应激途径的抑制剂，与α2结合后经血液循环负反馈调节机体肾上腺素的释放，从而发挥相应的药理作用[24]。近年来的研究显示Dex具有镇静、镇痛、抗交感、降低机体应激反应以及稳定血流动力学等作用[25]。

脑氧代谢改变会影响脑血流量。脑氧供需平衡失调就会导致脑氧代谢率上升，从而发生脑损伤。手术治疗肝内胆管结石对于老年患者存在较强的应激反应，而手术造成的血流动力学的突然变化也会造成脑损伤，使正常的脑氧代谢失常[26，27]。Dex可以降低老年胃癌患者围术期脑氧代谢，降低血流动力学指标的变化[28]。本研究结果显示在T1～T3时间点，观察组患者 CaO2、Da-jvO2和CERO2均低于对照组，在T4时观察组患者CaO2与对照组差异无统计学意义，而观察组Da-jvO2和CERO2水平仍显著低于对照组，暗示观察组患者在手术期间脑氧代谢低于对照组。Dex可以促进迷走神经兴奋，降低交感神经张力，促进血管舒张并降低动脉血压，减轻脑灌注损伤，从而降低脑血流量和脑氧代谢[29]，降低发生缺血再灌注损伤风险，从而保护脑功能。S100β是由神经胶质细胞分泌的，特异性较高的神经细胞损伤标志物[30]。NSE是一种位于神经元细胞的可溶性胞浆蛋白。当神经细胞受到损伤时，会使大量的NSE从胞内流出，并透过血脑屏障进入机体外周血液。因此，外周血液NSE水平的异常也可以反映神经细胞的损伤程度。有研究显示Dex可以降低胸腔镜食管癌根治术老年患者血清NSE和S100β水平。本研究结果也显示观察组患者在T1～T4时间点NSE和S100β含量均显著低于对照组，表明观察组脑神经损伤程度轻于对照组，而MMSE评分也显著高于对照组，再次证明Dex可以降低老年肝内胆管结石患者围术期脑神经损伤，从而实现对脑神经功能的保护作用。