肝脏硬度值检测诊断慢性乙型肝炎患者肝组织纤维化的效能分析*

高 伟，侯 勇

当前，临床上诊断肝纤维化的金标准是肝穿刺活检，但该检查属于有创检查，因而难以推广和重复应用。采用无创伤性诊断和监测肝纤维化一直受到临床的重视，超声检查和血清检测诊断肝纤维化的敏感度和特异度不高[1-5]，而由于瞬时弹性成像仪（Fibroscan，FS 和 FibroTouch，FT） 检测的特异度和灵敏度较好而已在临床上被广泛应用[6]。为了进一步探讨采用FT检测诊断CHB患者肝纤维化程度的有效性，我们分析了112例CHB患者采用FT测得的肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM）及其与肝活检检查的结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2016年1月～2018年7月我院收治的CHB患者112例，男性72例，女性40例；年龄30～68岁，平均年龄为（37.18±11.02）岁。均符合我国发布的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[7]，纳入患者在两个月内未应用过降酶药物。排除严重器官疾病、精神疾病和酒精性肝病、脂肪性肝病、遗传代谢性肝病、自身免疫性肝病和其他病毒性肝炎患者。另选健康志愿者30名，男性18例，女性12例；平均年龄为（36.21±12.13）岁。所有患者给出知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核同意。

1.2 肝活检 所有患者入院后行凝血酶原时间和血常规检查，在超声引导下行经皮肝穿刺活组织检查术，取得肝组织长度超过1厘米，且包含6个及以上比较完整的汇管区。将肝组织置入4%甲醛溶液进行固定，行石蜡包埋、切片和苏木素-伊红染色，常规行病理学诊断。采用Ishak评分系统[8]评估肝组织纤维化分期：即0，无纤维化；1，部分门管区存在纤维组织增生，有或无短的纤维隔膜；2，多数门管区存在纤维组织增生，有或无短的纤维隔膜；3，多数门管区存在纤维组织增生，且偶见纤维桥接；4，汇管区存在纤维组织增生，且有显著的纤维桥接；5，存在显著的纤维桥接，且偶见小结节形成；6，可能或肯定存在肝硬化。S0期（无肝纤维化，Ishak评分为1分）、S1期（轻度肝纤维化，Ishak评分为1～2分）、S2～S3期（中度肝纤维化，Ishak评分为3～4分）、S4期（重度肝纤维化和肝硬化，Ishak评分为5～6分）。当Ishak评分≥S2期被认定为显著肝纤维化。

1.3 肝脏硬度检测 所有研究对象在肝穿刺前行FT检测。患者取仰卧位，身体微向左倾斜，将双手放于头后。在行FT检测前，先使用二维超声探头行肝脏扫描，注意避开大血管，选择肝组织厚度适当且均匀的部位测定LSM值，再在右侧腋中线到腋前线间的第7、第8、第9肋骨之间测定LSM值。检测成功次数超过10次，检测成功率大于60%。将检测成功的检测值的中位数作为最终检测结果。对无法获得LSM值或检测值四分位间距超过检测结果（中位数）30%时，视为检测失败。

1.4 统计学方法 将所有研究数据输入SPSS 22.0统计学软件并进行分析。对服从正态分布的计量资料以（±s）表示，采用t检验，对非正态分布的计量资料以 M（QL，QU）]的形式表示，采用Mann-Whitney U检验。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）下面积（AUC）分析 FT检测获得的LSM值诊断肝组织纤维化分期的效能。P＜0.05时，表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同肝纤维化分期的CHB患者LSM值情况 经肝组织病理学检查，本组112例CHB患者Ishak评分诊断的肝组织纤维化分期如下：无肝纤维化（S0期）患者16例（14.3%），轻度肝纤维化（S1期）患者40例（35.7%），中度肝纤维化（S2～S3期）患者40例（35.7%），重度肝纤维化和肝硬化（S4期）患者16例（14.3%）；肝组织纤维化 S0期、S1期、S2～S3期和 S4 期 LSM值分别为（5.4±0.8） kPa、（7.1±2.1）kPa、（9.9±2.5） kPa 和（15.8±3.4） kPa，而正常志愿者 LSM值为（5.3±0.9）kPa。

2.2 采用LSM值诊断肝组织纤维化分期的效能分析情况 采用ROC曲线分析LSM值诊断肝组织纤维化分期的价值发现，LSM值检测具有一定的诊断价值，尤其是在排除肝纤维化和确定肝硬化方面，其曲线下面积、敏感度和特异度均较大（表1、图1～图 4）。

表1 LSM值诊断肝纤维化分期的效能分析

图1 LSM值诊断无肝纤维化的ROC曲线

图2 LSM值诊断S1肝纤维化的ROC曲线

图3 LSM值诊断S2～S3肝纤维化的ROC曲线

图4 LSM值诊断肝硬化的ROC曲线

3 讨论

肝组织纤维化是由多种原因导致肝损伤直至发展到肝硬化的病理学过程，而HBV感染是我国肝硬化发生的重要病因[9]。临床研究发现，CHB患者在肝纤维化阶段病情具有可逆性，对CHB患者进行有效的抗病毒治疗能够降低患者肝硬化和肝癌的发生风险，延缓病情进展及延长患者生存期[10，11]。因而，临床准确地判断CHB患者肝组织纤维化程度对患者病情进展的估计以及临床治疗方案的制定均具有十分重要的意义。

当前，肝穿刺活检仍是诊断肝纤维化和肝硬化的“金标准”。该检查能够明确判断肝脏纤维化程度及炎症活动程度，进而为临床抗病毒药物的选择提供依据。随着超声技术在肝穿刺活检过程中的应用，肝穿刺活检的准确性及安全性均大大提高。但肝穿刺活检具有出血、有创性、不可重复性、有可能发生并发症以及存在一些禁忌证等缺陷，在实际操作过程中存在着较大的局限性，因而难以在临床检查中广泛和重复性应用[12]。临床上，学者们一直在寻找诊断肝纤维化和肝硬化的无创方法，如影像检查，包括核磁共振、超声、CT检查和多种基于血清学指标建立的肝纤维化诊断模型，但这些检测和检查都还难以对肝纤维化和肝硬化的进展进行直接地反映，且存在设备要求高、计算繁琐、敏感性和特异性还不高等缺点，因而无法取代肝穿刺活检[13，14]。在2003年有法国生产的Fibroscan被投入临床研究和应用以来，使用FS检测肝脏硬度值对肝纤维化分期的诊断有了新手段，并以其耐受性好、易于操作、快速出结果、可重复性、安全性高以及无创性等特点在临床诊断肝纤维化方面被广泛应用[15，16]。2013年，我国国产肝纤维化诊断仪FibroTouch也被应用于临床，该设备主要是将瞬时弹性成像与二维影像技术相结合，使其能够通过影像引导定位，在定位中能够避开胆道、结节以及大血管而选择较好的肝组织部位进行检测。同时，使用宽频探头有效地解决了因皮下脂肪而使信号减弱的情况，提高了检测的速度和准确性，也适用于肥胖人群、儿童以及普通人群，因而更能满足临床的需求[17]。本文主要研究了在CHB患者使用FibroTouch测定LSM值对肝纤维化分期的诊断效能。

Ishak评分系统是以肝组织形态病变特征为依据，采用计分的方法进行肝纤维化评估，可以准确地反映肝组织病理学改变[18]，因而本研究CHB患者肝组织纤维化程度采用Ishak评分系统进行分析。在本研究中，FibroTouch检测获得的LSM值在不同肝组织纤维化分期患者存在显著性差异，具有统计学意义，且纤维化分期高的患者LSM值均显著高于纤维化分期低的患者，差异均有统计学意义，提示Fibro-Touch测定的LSM值具有诊断不同肝组织纤维化分期的临床价值。LSM值随着CHB患者肝组织纤维化分期加重而升高，与Ishak评分呈平行升高，提示CHB患者肝脏硬度值与患者Ishak评分系统评定的肝组织纤维化分期是一致的，即患者肝脏硬度值越高，其肝组织纤维化程度越高，与其它学者研究结果相一致[19，20]。临床上，已有研究发现使用FibroTouch检测LSM用于诊断肝组织纤维化具有较高的特异度和灵敏度。本研究采用ROC曲线分析LSM值诊断CHB患者肝组织纤维化分期的效能发现，LSM值检测确有一定的诊断价值，尤其是在S0期和S4期，即在排除肝纤维化或确定肝硬化方面，临床意义较大（其曲线下面积为0.943，敏感度为100.0%，特异度为89.6%，和100.0%、100.0%和100.0%）。

综上所述，使用FibroTouch检测LSM值诊断CHB患者肝组织纤维化分期具有一定的临床意义，随着肝纤维化分期的加重，其LSM值也在上升。由于FibroTouch属于无创检测，具有快速、操作简便、可重复操作等优点，在肝纤维化和肝硬化的临床诊断方面具有很大的实际意义。但本研究未纳入肝硬化、肝癌、其他肝病和非肝病患者作对比，还难以在大规模人群中判断其诊断肝纤维化的临床意义。由于体质量、肝脏脂肪变程度、疾病状态，如腹水、胸水、弥漫性肝病以及检测者个人训练、技巧和熟练程度等，都可能影响对肝硬度值的检测，需要反复论证。其他影像学检查，如超声、CT和磁共振等检查是否胜过或对肝纤维化检测有帮助，均需要在以后的研究中予以阐明。