伏立康唑治疗肝衰竭并发肺部真菌感染患者疗效初步研究

宋海燕，陈 曦，张骏飞，方雪晴，董 静，陈照林，潘劲劲，刘 波，陈从新

近年来，肺部真菌感染（pulmonary fungal infection，PFI）的发病率呈上升趋势，念珠菌为常见的感染菌株，其次为曲霉菌，侵袭性曲霉菌病也更多地发生在重症或免疫力低下的患者。真菌感染引起的全身炎症反应是导致病情恶化的根本原因。本研究分析总结了我科收治的肝衰竭并发PFI患者的病历资料，探讨了应用抗真菌药物治疗的疗效和肝损害发生情况，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2016年 2月～2018年8月我科住院的肝衰竭并发肺部真菌感染患者26例，男20例，女6例；年龄33岁～72岁，平均年龄为（52.9±9.8）岁。按照2013年 3月中华医学会修订的肝衰竭诊治指南的标准诊断[1]，其中亚急性肝衰竭1例、慢加急性/亚急性肝衰竭9例和慢性肝衰竭16例；病因为乙型肝炎病毒感染24例和乙型肝炎病毒重叠戊型肝炎病毒感染2例。肺部真菌感染的诊断符合以下条件：CT检查出现新的或进展性的肺部浸润影，加上下列3个临床症候中的两个或以上：①发热超过38℃；②G和/或GM试验大于正常值；③呼吸道分泌物涂片找到真菌菌丝或培养出真菌。

1.2 治疗方法 对肝衰竭患者，采取内科综合治疗方案，包括常规护肝、预防感染、退黄、促肝细胞再生等治疗，部分患者接受血浆置换治疗；给予亚急性、慢加急性/亚急性肝衰竭患者氢化可的松琥珀酸钠100 mg加入生理盐水100 ml中 静脉滴注，1次/d，黄疸消退后逐渐减量；给予乙型肝炎患者恩替卡韦（安徽贝克生物有限公司）抗病毒治疗；给予部分患者伏立康唑（晋城海斯制药有限公司）12 mg·kg-1分2次加入生理盐水100 ml中静脉滴注，自第 2 d起，给予4 mg.·kg-1分2次静脉滴注；给予部分患者伊曲康唑（四川仁安药业有限公司）0.4口服，自第2 d起，给予0.2口服，1次/d。随访至治疗12 w。

1.3 观察指标 采用ELISA法检测血清白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平（试剂购自上海森雄科技实业有限公司）；使用流式细胞仪检测外周血淋巴细胞亚群；常规检测肝肾功能指标。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0软件行统计学处理。计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以百分率表示，采用x2检验。采用Kaplan-Meier法计算累计生存率。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 在14例接受伏立康唑治疗患者中，男性11例（78.6%），平均年龄为（52.9±9.8）岁，接受腹腔穿刺放腹水治疗者8例（57.1%），行人工肝治疗者4例（28.6%），同时接受以上两种治疗者2例（14.2%）；在12例接受伊曲康唑治疗患者中，男性 10例（83.3%），平均年龄为（52.8±10.1）岁，接受腹腔穿刺放腹水治疗者8例（66.6%），行人工肝治疗者2例（16.6%）。所有患者均有不同程度的发热，肺部CT检查提示肺部有渗出性病变，GM试验大于正常值上限，其中16例（61.5%）有咳嗽咳痰，6例（23.0%）痰培养提示曲霉菌阳性，药敏试验结果提示无耐药，另有4例（15.3%）诉轻度胸闷不适。发生真菌感染的时间为入院后第11～64 d，平均为（27.2±15.9）d，其中慢加急性/亚急性肝衰竭患者发生真菌感染的时间显著早于慢性肝衰竭患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组间性别、年龄、病因、腹腔穿刺、行人工肝治疗例次和真菌感染时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组淋巴细胞亚群、细胞因子和肝肾功能指标比较 伏立康唑治疗患者血清细胞因子水平显著低于伊曲康唑治疗患者（P＜0.05，表1）；伏立康唑治疗患者黄疸消退更快，但肾功能一度有损伤表现（表2）。

表1 两组外周血淋巴细胞亚群（%）和血清细胞因子（pg/ml，±s）比较

表1 两组外周血淋巴细胞亚群（%）和血清细胞因子（pg/ml，±s）比较

与伊曲康唑治疗组比，①P＜0.05

例数 CD4+细胞 CD8+细胞 CD3+细胞 IL-6 TNF-α伏立康唑 治疗前 14 31.2±7.1 21.1±5.2 58.2±7.8 21.6±6.1 22.7±7.2治疗 4 w 8 33.4±7.6 20.3±4.7 59.3±6.3 11.5±6.7① 11.6±5.3①8 w 7 34.5±7.8 20.1±5.4 60.2±7.3 11.6±6.8 11.8±5.6①12 w 6 36.3±8.5 19.3±4.9 61.5±8.0 12.0±6.1① 10.6±6.4①伊曲康唑 治疗前 12 32.2±6.3 22.3±4.9 57.2±8.6 22.4±6.5 21.5±6.2治疗 4 w 6 33.2±8.2 21.7±4.4 58.4±8.1 18.5±6.8 17.4±5.7 8 w 4 33.9±8.1 21.3±4.7 59.8±7.6 12.0±6.0 16.9±6.3 12 w 3 34.6±7.9 20.5±5.6 60.4±7.9 15.7±6.9 14.7±6.8

2.3 抗真菌治疗疗效情况 两组患者接受抗真菌治疗后，体温均逐渐下降至正常，呼吸道症状减轻，外周血白细胞数下降（资料未列出）。在14例伏立康唑治疗患者中，10例（71.4%）肺部影像学检查表现明显好转（图1）；在12例伊曲康唑治疗患者中，5例（41.6%）影像学检查显示肺部病变明显吸收好转。

2.4 临床转归情况 在治疗12 w时，6例（42.9%）伏立康唑治疗患者生存，显著高于伊曲康唑治疗组的3例（25.0%，P＜0.05，图2）。伏立康唑治疗组死于上消化道出血2例（14.2%）、自发性细菌性腹膜炎4例（28.5%）和肺部感染2例（14.2%）；伊曲康唑治疗组死于上消化道出血2例（16.6%），自发性细菌性腹膜炎 2例（16.6%），肺部感染者 5例（41.6%）。

表2 两组肝肾功能指标（±s）比较

表2 两组肝肾功能指标（±s）比较

与伊曲康唑治疗组比，①P＜0.05

例数TBIL（μmol/L）INRAlb（g/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）伏立康唑 治疗前 14 258.6±181.3 1.9±0.7 30.6±3.7 10.7±6.7 115.1±71.8治疗 4 w 8 96.2±54.3① 1.8±0.9 34.0±3.6 11.5±7.3 130.8±78.9 8 w 7 72.4±32.7① 1.7±0.9 35.0±2.8 10.1±6.8 128.4±75.2①12 w 6 68.4±30.1 1.5±0.9 35.0±3.7 10.4±7.5 115.0±70.1伊曲康唑 治疗前 12 246.9±168.9 1.9±0.8 30.0±4.5 10.8±7.2 101.3±78.4治疗 4 w 6 178.3±89.4 1.9±0.9 33.5±3.9 12.4±7.8 129.7±85.6 8 w 4 120.4±71.4 1.8±0.9 35.4±4.0 11.0±5.4 114.5±76.2 12 w 3 67.8±25.6 1.5±0.9 35.8±3.5 10.7±6.8 114.7±60.7

图1 肝衰竭患者肺部CT表现

图2 两组累计生存率比较

2.5 不良反应情况 伏立康唑组中2例（14.2%）出现皮肤干燥、瘙痒，1例（7.1%）出现头晕加重，1例（7.1%）两侧腹壁皮肤麻木，4例（28.4%）口唇干燥、皲裂，2例（14.2%）表现为畏光和视物模糊；2例（16.7%）伊曲康唑治疗患者出现疲劳、腹痛，3例（25%）出现便秘。未出现明显的肾功能损害或加重病例。

3 讨论

在各型肝衰竭患者接受治疗过程中，由于长期使用广谱抗生素和皮质激素、进行腹腔置管、人工肝或血液净化治疗等侵入性操作，容易发生侵袭性真菌病[2-8]。本研究中，所有患者长期使用广谱抗生素，24例患者接受过腹腔穿刺或人工肝等有创治疗，10例患者使用糖皮质激素治疗。分析发现，亚急性、慢加急性/亚急性肝功能患者发生真菌感染的时间明显早于慢性肝功能衰竭，提示病情发生的快慢程度也影响真菌感染的发生早晚。

研究表明[9、10]，肝衰竭患者真菌感染发生率约为2%～15%，主要感染部位是肺部，而合并真菌感染的肝衰竭患者预后差，尤其是发生曲霉菌感染，其病死率高达75%[11]。本组26例患者均为曲霉菌感染，在接受抗真菌治疗后，伏立康唑治疗组病死率为57.2%，显著低于伊曲康唑治疗组的75.0%。

研究显示，乙型肝炎相关的慢加急性/亚急性肝功能衰竭患者血清IL-6水平随着肝功能损害的加重而升高，而血清IL-4和IL-10水平与肝功能损害程度成反比。有研究发现[15]，肺部真菌感染者血清IL-6水平升高，外周血CD8+T细胞百分比增高，表明其促炎机制增强，对肝衰竭的转归影响较大。本研究中的所有患者均在肝衰竭发生一段时间后并发真菌感染，在抗真菌治疗前血清IL-6、TNF-α和CD8+T细胞明显升高，可以认为真菌感染为该类患者的病情进展和反复的主要原因，使用伏立康唑等治疗后血清IL-6、TNF-α和CD8+T细胞水平明显下降，而CD3+T细胞水平逐渐升高，过激的免疫损害得到有效的控制，同时肝功能也随之逐渐好转。经伏立康唑治疗后71%患者肺部病变吸收，相对于伊曲康唑，伏立康唑能更早、更快地控制感染，并降低了全身炎症反应程度，争取了更多的救治时间，提高了危重症患者的生存率。

伏立康唑作为一种新型广谱三唑类抗真菌药，对念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌属、镰刀霉菌属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌均有效，与伊曲康唑相比，伏立康唑在肺内的浓度更高，是治疗危重患者肺部曲霉菌感染的一线用药[13、14]。抗真菌药物均具有肝毒性和肾毒性，也可导致神经功能障碍、视觉障碍、光敏反应和心血管系统并发症[16～18]。研究表明[19]，患肺部真菌感染的高龄患者更易出现肝毒性，大约为29%，显著高于普通成人的20%，与老年患者肝脏代谢酶功能降低有关[20]。本组患者平均年龄为（52.9±9.8）岁，在用药过程中发生皮肤、神经系统、眼和口腔并发症较多，但均未发生肝肾功能的严重损害。伏立康唑和伊曲康唑治疗并没有导致严重的药物不良反应或药物性肝损害，但因本组病例数较少，观察时间较短，诊断依据也不是非常充分，需严格病因学研究，有条件时检测伏立康唑血药浓度，制定科学合理的治疗剂量和疗程。