熄风通络头痛片中冰片包合工艺考察

杨宇敏，江 桐，朱志杰*

（通化金马药业集团股份有限公司·吉林 通化·134003）

熄风通络头痛片 （国家药品标准：WS3-659(Z-122)-2005(Z)）由川芎、丹参、天麻、制附子、冰片、人工牛黄等十一味药材组成，以平肝熄风，佐以活络化瘀为立法。临床实践中证实我公司生产的熄风通络头痛片是目前治疗头痛、偏头痛疗效比较确切的药物，具有广阔的市场前景。

冰片：别名龙脑，主要成分为龙脑香的树脂和挥发油中取得的结晶，是接近纯粹的右旋龙脑。合成冰片主要含龙脑。冰片为无色透明或白色半透明的片状松脆结晶；具挥发性，易升华，点燃发生浓烟，并有带光的火焰。 在乙醇、氯仿、汽油或乙醚中易溶，在水中几乎不溶。

由于冰片极易升华，因此产品制备工艺中对冰片采用了β-环糊精包合技术，但β-环糊精用量、包合过程中的技术参数等尚不明确，我们依据冰片药材质量标准将龙脑（C10H18O）作为含量测定的指标性成分，在不改变原工艺和质量标准的情况下，进行了工艺的筛选。

1 龙脑（C10H18O）的含量测定

1.1 仪器

Agilent 7820A；低噪音空气泵：GA-2000A；高纯氢发生器：GH-300；氢火焰检测器；AgilentG4513A自动进样器；

色谱柱：MD0161 PEG-20M（交联）(30m×0.32mm×0.5μm)；

固定相：聚乙二醇20000（PEG-20M），涂布浓度10%；

柱温：140℃；

流速：2.0ml/min；

进样量：1μL；

分流比：2:1。

1.2 对照品

龙脑对照品，批号：110881-201709，纯度为99.6%，中国食品药品鉴定研究院；β-环糊精，批号：20170503，孟州市华兴生物化工有限责任公司；冰片，批号：20171204；龙脑含量：62.8%；福建青松股份有限公司。

1.3 标准曲线制备

取龙脑对照品 9.99、4.01、1.99、2.48、2.5mg精密称定，分别置 2、2、2、5、10ml容量瓶中。 用乙酸乙酯溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。龙脑对照品溶液分别自动进样1μl，测得龙脑的峰面积，以浓度X与色谱峰面积Y做标准曲线，得回归方程，结果见下表。

表明龙脑在浓度为0.250～4.995mg/ml范围内线性关系良好。

1.4 供试品溶液的制备

取本品细粉1.5g，精密称定，置250ml分液漏斗中，加水125ml使溶解，滤过，取续滤液10ml，加乙酸乙酯5ml振摇萃取5次，合并乙酸乙酯萃取液至25ml量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，摇匀，即得。

1.5 测定法

分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1μl,注入气相色谱仪，测定，即得。

2 β-环糊精同冰片比例、加水量、包合温度考察

β-环糊精同冰片比例、加水量、包合温度是影响包合率的主要因素，因此对此进行L9（34）正交实验优化，按冰片包合率，取最优结果对其“包合条件”因素再进行考察,详见表1。

表1 因素水平表

实验方法：取冰片450g在室温条件下，用乙醇溶解成饱和溶液，平均分成9份。按表1边搅拌边滴加于，不同加水量（因素B）、不同温度（因素C）条件下溶解的不同比例（因素A）的β-环糊精（包合物）溶液中。滴加结束后，停止搅拌，将包合物放入冰箱（4℃），静置12～24h，过滤，滤渣放入真空干燥箱内（35℃），干燥。 结果见表2、表3。

表2 正交实验表及结果

表3 方差分析表

3 结果分析

直观分析结果表明，各因素极差值的高低影响冰片包合率大小顺序为A＞B＞C，即冰片同包合物（β-环糊精）比例（因素A）为主要影响因素，而加水量（因素B）包合温度（因素C）为次要影响因素。从各因素三个水平看，在药冰片同包合物（β-环糊精）比例（因素A）中，各水平顺序为 K2＞ K3＞K1，说明：采用 1：1 的比例为最佳；加水量（因素B）各水平大小顺序为K2＞K1＞K3，以K2水平为最佳，故加水量定为10倍量；包合温度（因素C）各水平之间大小顺序为K1＞K2＞K3，以K1最佳，故选择包合温度为40℃。方差分析结果表明：冰片同包合物（β-环糊精）的比例对包合率有显著影响，而加水量（因素B）和包合温度（因素C）影响均不显著。

根据以上分析结果，得出最佳包合工艺为A2B2C1，即冰片与包合物β-环糊精用量比例为1∶1，加10倍量水，包合温度40℃。

根据实验结果，进行了羟丙基β-环糊精包合对照实验。羟丙基β-环糊精：批号：20170829；山东滨州智源生物科技有限公司。实验结果表明羟丙基β-环糊精水溶解性优于β-环糊精，但低温中有少量析出，采用了包合后溶液在40℃条件下，真空干燥。含量检测结果：β-环糊精：372.48 mg/g；收率 79.10%；羟丙基 β-环糊精：370.56 mg/g；收率 78.23%。

3 讨论

3.1 按冰片与包合物β-环糊精用量比例为1∶1，进行包合，控制加水量和包合温度，可有效的控制冰片包合率和含量。

3.2 采用易溶于水的羟丙基β-环糊精进行包合，同β-环糊精包合物在冰片的包合率和含量上并无差别。