膳食n-3多不饱和脂肪酸在预防和治疗2型糖尿病中的研究现状

雷雨晴 孟研栋 林卓

【摘  要】 背景 糖尿病已经成为现在威胁全球人类健康最重要的慢性非传染病之一。 目的 讨论膳食n-3多不饱和脂肪酸的摄入是否可以改善2型糖尿病患者的糖代谢和降低心血管疾病的并发率。 方法 通过检索PubMed、CNKI等已有临床资料和专家经验指导，并且对文献进行筛选、思考和分析，总结性地概述目前研究成果。 结果 膳食n-3PUFAs对人体健康的影响，尤其是对T2DM和心血管疾病发生、发展的关系是十分复杂而且难以评估的。对T2DM人群，膳食摄入n-3PUFAs是否有益，目前世界范围内的研究资料也是很有限而且存在着争议，同时均缺乏有力的基础研究和临床研究证据。 结论 为明确n-3PUFAs对人体的作用，需要建立有效的检测方法。精确量化膳食中n-3PUFAs的含量以及不同人群的摄入量，同时建立开创性的研究方法，以确保获得真实有效的临床数据。

【关键词】 n-3多不饱和脂肪酸;2型糖尿病;研究现状

【中图分类号】R459.7     【文献标识码】A       【文章编号】1004-7484（2019）10-0032-02

糖尿病已经成为现在威胁全球人类健康最重要的慢性非传染病之一。其中，T2DM约占糖尿病患者的90%，T2DM的病因和发病机制目前尚不完全明确。胰岛素抵抗（ Insulin resistance， IR）是糖尿病发病的本质原因，同时T2DM患者常伴有脂代謝素乱，可能是其发生发展的病理生理因素。糖尿病治疗的包括饮食控制、运动疗法、药物治疗，血糖监测和糖尿病教育五驾马车。无论对1型还是2型糖尿病患者，饮食控制都是最重要的治疗措施，它贯穿于整个糖尿病的治疗过程，是糖尿病综合治疗的基础。

1  糖尿病的概述

糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。其典型症状为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。据国际糖尿病联盟最新数据，在2019年，大约有4.63亿成年人患有糖尿病，到2045年，这一数字将上升至7亿，且三分之一（2.32亿）糖尿病患者未被诊断。而中国糖尿病患者人数位居全球第一，为1.164亿。其中2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，约占所有糖尿病病例的90%。它通常以胰岛素抵抗为特征，胰岛素无法正常工作，从而导致血糖水平持续增高。

2  2型糖尿病的发病机制和并发症

2.1  2型糖尿病的发病机制 引发2型糖尿病患者病理生理变化的因素复杂多样。已有学者通过实验研究发现，2型糖尿病的发病可能与HLA-B存在一定的联系[1]。同时，研究发现，糖尿病患者体内的许多物质与正常人相比有较大差别，例如：同型半胱氨酸、炎症细胞因子、肠促胰素、神经酰胺;并且还有胰岛素抵抗、内质网应激、DNA甲基化等方面的改变[1]。因为肥胖是导致胰岛素抵抗的最主要的原因，因此2型糖尿病患者大部分较肥胖，尤其是腹部肥胖。这些都与糖尿病发病存在一定的关系。也有学者认为，胰岛素受体（ insulin receptor，IR）的大量突变、葡糖糖跨膜转运的异常、葡萄糖受体功能异常导致胰岛β细胞对血糖刺激反应能力下降、双激素异常等也是导致2型糖尿病发病的因素[2]。近些年来，关于2型糖尿病发病机制及其影响因素的研究任在继续。一些疾病，如非酒精性脂肪肝、代谢综合征、多囊卵巢综合征等，有以上疾病的人群糖尿病的患病率会明显升高[3]。有研究人员提出，成人慢性乙型肝炎患者2-DM发病率明显高于普通人群，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）在2-DM的发病过程中起主要作用，另外，NAD相关酶及蛋白质也可能在糖尿病的发病中有重要作用[4]。

2.1 2型糖尿病的并发症 2型糖尿病可引发多种并发症。2型糖尿病可能会导致患者眼睛失明，心脑血管供血障碍，造成心肌梗死、脑梗死的发生，引发心脑血管疾病，对患者的生活造成不便。同时，由于糖尿病患者对于饮食的禁忌，会影响患者的生活质量。如果患者不及时治疗，肾脏功能也会受到损伤，严重者会威胁生命。

3  n-3多不饱和脂肪酸（n-3PUFAs）在预防和治疗2型糖尿病中的机制

3.1  多不饱和脂肪酸（PUFAs）的概述 PUFAs是指含有两个或两个以上双键且碳链长度为18～22个碳原子的直链脂肪酸。通常分为ω-3和ω-6，也可称为n-3和n-6，在多不饱合脂肪酸分子中，距羧基最远端的双键在倒数第3个碳原子上的称为ω-3;在第六个碳原子上的，则称为ω-6[5]。

ω-3系列主要有：α-亚麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸（DPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等[6];ω-6系列主要有：亚油酸（LA）、γ-亚麻酸（GLA）和花生四烯酸（AA）等[7]。

ALA属于必需脂肪酸，在体内以ALA为ω-3PUFA的母体，通过一系列去饱和酶和碳链延长酶反应可转化成EPA和DHA[11]。EPA是前列腺素的前体物质，在脂氧化酶和环氧化酶的作用下可生成PGE5、PGI3、LTB5、TXA3等活性物质，调控机体诸多的生化反应，而DHA则是大脑、神经、视网膜等组织的主要结构物质。

3.2  n-3多不饱和脂肪酸（n-3PUFAs）预防和治疗2型糖尿病的机制

3.2.1  n-3PUFAs增强胰岛素的敏感性 有动物实验表明[9]，膳食饱和脂肪酸可以降低胰岛素敏感性，而膳食n-3PUFAs可以增强胰岛素敏感性、防止胰岛素抵抗的发生[10，11，12]。亚麻籽摄入可以降低血糖和胰岛素水平，提高胰岛素敏感性[17]。Hilpert等的研究结果则提示，ALA实验膳食可显著增加糖尿病患者餐后LpB：C的浓度[14]。

3.2.2  n-3PUFAs增强胰岛素的相关基因表达 n-3PUFAs激活过氧化物酶增殖体受体（peroxisome prolferators-actvated transcription factor）核转录因子，可调控多种影响糖、脂肪代谢的基因转录，使胰岛素的作用放大[15].通过激活PPARα增加了脂肪酸的氧化，降低了组织脂质的积聚，减少了脂质毒性，并节约了葡萄糖，这在一定程度上改善了胰岛素抵抗[16，17，18，19]。PPARδ可结合多种长链脂肪酸并被其激活，通过限制甘油三酯在脏、骨骼肌、脂肪细胞中的合成及积聚，加速脂肪酸的燃烧来提高组织胰岛素敏感性[20]。通过阻止HNF-4α与启动子结合，而抑制该基因转录从而抑制糖异生途径，饱和脂肪酸则无此效应[21]。

3.2.3  n-3PUFAs促进葡萄糖的摄取 由于葡萄糖分子高度亲水，其进出细胞需要依靠膜上的葡萄糖转运蛋白（GLUTs）完成，其中GLUT1是红细胞和血脑屏障中最主要的葡萄糖转运蛋白，并且普遍存在于基础水平的葡萄糖摄取[22，23]，GLUT4对胰岛素有反应，是肌肉和脂肪组织的主要葡萄糖转运蛋白[24，25]。所以n-3PUFAs通过促进葡萄糖转运体（GLUT1和GLUT4）表达，促进葡萄糖的摄取[26]。

3.2.4n-3PUFAs促进胰岛素分泌

n-3PUFAs促进胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide，GLP-1）分泌，促进β细胞增殖，并可以促进葡萄糖依赖性的胰岛素合成和分泌[27];减少固醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein 1c，SREBP-1c）的表达，防止SREBP-1c的mRNA和核蛋白的增加，并防止其靶基因如脂肪酸合酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶1，长链脂肪酸家族和颗粒蛋白的延长[28];增加爱帕琳肽（Apelin）分泌，通过增加Apelin分泌调节胰岛素敏感性和分泌，能增加葡萄糖利用并降低胰岛素分泌。

3.2.5  n-3PUFAs抗炎在慢性炎症的状态下，n-3PUFAs可能抑制胰岛素受体酪氨酸磷酸化，进而减弱胰岛素的作用，并且能降低葡萄糖转运蛋白4的mRNA表达水平。n-3PUFAs通过GPR120受体介导的信号传递发挥其抗炎作用，GPR120被激活后，促进胃肠道细胞中GLP-1的生成，进一步促进骨骼肌组织中葡萄糖的转运;对PPARα-IκB-NFκB信号通路的调控，抑制促炎信号的传递[34]，抑制促炎因子的表达;通过竞争性抑制促炎因子的合成发挥其抗炎作用;衍生物促进炎症细胞凋亡和凋亡的清除.

4  n-3多不飽和脂肪酸n-3PUFAs预防和治疗2型糖尿病中的现状

4.1  n-3多不饱和脂肪酸在预防和治疗2型糖尿病中的地位与争议 多年来，血糖控制一直是2型糖尿病治疗的基本目标，但是不同的降糖药物可能加重或减轻冠心病，这常被忽视的一点成为的冠心病治疗中机遇与挑战并存的关键点。AHA最新科学声明，大多数2型糖尿病患者存在高血压的情况，而控制胆固醇是降低血压的关键。此外，不健康的胆固醇指标，例如高LDL（低密度脂蛋白，坏胆固醇）、低HDL（高密度脂蛋白好胆固醇）和高甘油三酸酯（血脂）等，均是冠心病的主要风险因素，并且在2型糖尿病患者中也很常见。美国心脏协会（AHA）2018科学会议公布的REDUCE-IT研究发现，有心血管病或糖尿病合并一种危险因素的甘油三酯升高的人群中，一种高剂量纯化形式的ω-3脂肪酸（Icosapent Ethyl）[二十碳五烯酸（EPA）]能够降低TGs，心血管事件和心血管死亡。

2019年AHA发布了膳食胆固醇和心血管风险的科学建议，综合现有研究证据，提出与减少膳食胆固醇摄入量相比，提高膳食多不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸的比例来优化血浆脂蛋白谱具有更大的潜力。美国糖尿病学会（ADA）、英国国家卓越医疗服务研究院（NICE）等推荐摄入富含PUFA的饮食以作为预防和治疗糖尿病的目的。然而，美国食品与药品监督管理局（ Food and Drug Administration，FDA） 表示“对DHA的科研证据是混杂的”，认为DHA对于种种疾病的抑制功效是“可能，但尚未完全确定”的。

4.2  n-3多不饱和脂肪酸不能改善2型糖尿病糖代谢和糖尿病诊断率 在T2DM患者中的研究表明，n-3PUFAs是否可以改善糖尿病诊断率及糖代谢指标一直处于争议之中。2019年Brown TJ等人共纳入83项随机对照研究，涉及12万余受试者，大部分研究评估长链omega-3的作用。该临床研究进行为期≥24周的比较高摄入与低摄入omega-3、omega-6和总PUFA的随机对照;干预的手段包括饮食指导、补充（如直接进食油类、食物或胶囊）或提供饮食;主要研究终点为新诊断糖尿病、新诊断糖尿病前期、血糖控制情况、血清胰岛素、胰岛素抵抗。该研究是迄今为止评估多不饱和脂肪对新诊断的糖尿病和葡萄糖代谢影响的试验中最广泛的系统性综述，包括与作者接触后以前未发表的数据。[42]

该研究显示，无论是在饮食中增加n-3PUFAs，还是直接给予n-3PUFAs的补充剂，均没有足够证据显示其对糖尿病诊断率及糖代谢指标方面的改善作用。如果是为了预防糖尿病或者改善糖代谢而在日常饮食中刻意增加n-3PUFAs的摄入，可能获益并不大。此外，有研究显示，增加长链omega-3的补充可有效降低甘油三酯水平。但值得注意的是，在该研究的亚组分析中，长链omega-3摄入水平>4.4g/天对糖代谢可产生不利的影响。血脂异常本身与糖尿病存在密切的关系，因此，如果以改善甘油三酯水平为目的而增加长链omega-3摄入，也应该要适可而止。

4.3  n-3多不饱和脂肪酸能改善2型糖尿病的糖代谢和脂代谢 O'Mahoney等人于2018年发表一项统计研究，共鉴定45例随机对照试验，涉及2674例2型糖尿病患者。查找研究补充n-3PUFAs对血脂、炎症参数、血压和血糖控制指数的影响的随机对照试验，以全面评估补充n-3PUFAs对T2DM患者心脏代谢生物标志物的影响。结果显示，补充n-3PUFAs具有良好的降血脂作用，降低促炎细胞因子水平，改善血糖。

Golpour等人采取随机对照双盲试验。将36例2型糖尿病患者随机分为EPA组和安慰剂组，每日服用EPA2g，疗程8周。然而，与安慰剂组相比，实验组补充EPA后高密度脂蛋白胆固醇明显升高，空腹血糖明显降低，显示PON2基因表达显著增加。研究结果表明补充EPA 2g/d可通过上调PON2对T2DM患者产生动脉粥样硬化保护作用。补充n-3PUFAs可增強NRF2基因表达，提高整体抗氧化能力，可能有利于改善氧化应激状态，预防T2DM并发症的发生。

Naeini等人将50例年龄在30～70岁的2型糖尿病（T2 DM）患者随机分为两组，分别服用富含DHA鱼油2400mg/d和安慰剂8周，并采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测外周血单个核细胞中PPAR-γ活性。根据研究发现，富含DHA的鱼油治疗8周后，与安慰剂组相比，T2DM受试者外周血单个核细胞（PBMC）中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）活性显著升高。

总结与展望

综上所述，目前对膳食n-3PUFAs与T2DM发病风险及糖脂代谢的人群干预研究相对较多，但结果尚存争议。膳食n-3PUFAs对人体健康的影响，尤其是对T2DM和心血管疾病发生、发展的关系是十分复杂而且难以评估的。T2DM治疗迫在眉睫，而T2DM营养治疗学的地位，越来越受到重视。然而随着基因组测序技术的发展，也有研究也对n-3PUFAs保护心脏的效果提出质疑]，因此还需要进一步明确n-3PUFAs在糖尿病发生发展中的作用，这将有助于推动T2DM患者营养治疗的发展，对T2DM的预防具有重要的理论价值和应用前景。因此，为明确n-3PUFAs对人体的作用，需要建立有效的检测方法。西方研究者及近年来我国学者金永新和李铎提出n-3指数的概念和应用，n-3指数的概念是指通过测红细胞摸EPA和DHA的含量占红细胞膜总脂肪酸的比例，作为生物标记物来反应膳食n-3PUFAs的摄入，n-3指数作为心源性猝死的风险因子已经被广泛使用，其与冠心病病死率呈显著负相关，具有很好的临床应用前景。

遗憾的是，目前我国还没有制定出适宜于中国人群的n-3PUFAs的摄入量。因此，精确量化外源性n-3PUFAs的含量以及不同人群的摄入量，同时建立开创性的研究方法，以确保获得真实有效的临床数据，具有很好的临床应用前景。

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