布鲁菌病抗菌药物不同联合治疗方案的效果观察

赵 夜 胡 丹 何映华 林 菁

广州市第八人民医院儿科，广东广州 510440

由布鲁菌所致的人和动物的急性传染疾病，称布氏杆菌病，属于自然疫源性疾病。临床症状以发热、关节痛、乏力为主，严重危害人类与动物健康[1-3]。儿童布病患者临床表现复杂多样且缺乏特异性，临床特点以发热和关节痛发生率最高，其次为厌食、乏力、多汗等症状[4-5]。目前儿童布鲁菌病全球治疗方案，尤其8 岁以下的治疗仍在探讨，因低年组儿童用药存在许多不利因素，如四环素类药物对牙齿有损害，喹诺酮类药物对软骨存在潜在性损害，链霉素、庆大霉素等氨基糖苷类药物存在耳毒性肾毒性，磺胺类药物增加核黄疸发生危险性故2 月龄以下婴儿禁用，而在广东地区作为两广高发病G6PD缺陷病因则需慎用容易诱发溶血的磺胺类药物等，均为儿童布鲁菌病治疗带来难度[6-7]。本研究旨在为布鲁菌病儿童患者寻找一套适宜的临床治疗模式，因此我院展开研究，现将2014 年10 月～2015年5 月收入的布鲁菌病患者45 例作为研究对象，探讨抗菌药物不同联合治疗在布鲁菌病患儿治疗中的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2014年10月～2015 年5月收入的布鲁菌病患儿45 例按年龄及有否合并G6PD 缺乏划分为治疗1 组、治疗2 组及治疗3 组，14 例治疗1 组患儿男女比例为6/8 例，年龄8～14 岁，平均（8.11±0.83）岁；27 例治疗2 组男女比例为13/14，年龄2 个月～8 岁且不合并G6PD 缺乏，平均（8.07±0.81）岁。4 例治疗3 组男女比例为2/2，年龄2 个月以下或＜8 岁且合并G6OD 症，平均（7.98±0.79）岁。组间资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。传染源：鲜羊奶41 例，母乳2 例，水牛奶1 例，垂直传播1 例。所有患者均具有不同程度发热、多汗、关节痛、乏力、咳嗽、皮疹等症状。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准[8-10]：（1）有流行病学史；（2）有发热、乏力、多汗、肌肉和关节疼痛，或伴有肝脾淋巴结核睾丸肿大等表现；（3）使馆凝集试验（SAT）滴度1 ∶100++及以上或病程持续一年以上滴度1 ∶50以上，和（或）分离到布鲁氏菌者；（4）隐性感染者；（5）经过所有患者及家属同意并自愿加入本次研究中，均已签署知情同意书；（6）经过我院伦理委员会批准。

排除标准[11-12]：（1）不愿加入本次研究者；（2）严重肝肾功能异常者；（3）研究中采取药物过敏者。

1.3 方法

1.3.1 抗菌药物与组方 以利福平、多西环素、复方磺胺甲噁唑、三代头孢为主要抗菌药物，以碳酸氢钠片、叶酸片为辅助治疗药物。

1.3.2 剂量及用法 治疗1 组：均为＞8 岁的患儿，采用利福平胶囊（天圣制药集团股份有限公司，H50021564，规格：0.15g/粒）10～20mg/（kg·d），1 次/d，每日量不超过0.9g，及多西环素肠溶胶囊[永信药品工业（昆山）股份有限公司，H20030627规格：0.1g/粒]2.2mg/（kg·次），Q12h，6～8 周为1 个疗程，用药1 个疗程，1 个疗程结束后若症状较重者可继续使用1 个疗程。合并关节炎、支气管炎时联合静滴头孢哌酮舒巴坦钠40～80mg/（kg·d），分2～4 次给药，最大量160mg/（kg·d），舒巴坦剂量（辉瑞制药有限公司，H20020597，规格1.5g/瓶）最大量80mg/（kg·d）。疗程7～14d，视患儿情况适当调整疗程。

治疗2 组：均为2 个月～8 岁的患儿，采用利福平（用法同治疗1 组）+复方磺胺甲唑片（广东华南药业集团有限公司，H44020767，规格：400mg），120mg/次（6 周～5 个月），240mg/次（6 月～ 5 岁），480mg/ 次（6～8 岁），2 次/d，+甲 氧 嘧 啶/ 粒80mg。6～8 周为1 个疗程，用药1 个疗程，1 个疗程结束后症状较重者可继续使用1 个疗程。有合并关节炎、支气管炎时联合静滴头孢哌酮舒巴坦钠（用法及疗程同治疗1 组）。同时给予叶酸片、碳酸氢钠片为辅助治疗药物减少磺胺类药物巨幼细胞性贫血、尿结晶等副作用。

治疗3 组：均为＜8 岁合并G6PD 或2 月龄以下婴儿，使用利福平+头孢克肟干混悬剂（石家庄市华新药业有限责任公司，H20052077，规格：0.1g/包）1.5～3.0mg/（kg·次），2 次/d，6～8 周为一个疗程，用药1 个疗程，1 个疗程结束后症状较重者可继续使用1 个疗程。有并发症时则先给予静脉使用头孢哌酮舒巴坦1～2 周再予口服头孢克肟序贯治疗。

表1 三组患者治疗有效率比较

表2 三组患者不良反应发生比较

1.4 观察指标[13-14]

（1）治疗效果评定。治愈：体温恢复正常，其他临床症状、体征消失，体力恢复。原培养阳性者，应两次间隔（半～1 个月）阴转，生化及脏器功能正常。有效：上述症状均与治疗前相比显著缓解，生化及脏器功能改善。无效：治疗前后无显著变化或无变化。复发：治疗后1 年内再次出现症状、体征或血培养再次阳性。（2）记录并观察三组患儿不良反应发生情况。（3）在患者出院1 个月、3 个月、半年、1 年后进行布鲁菌血清试管凝集实验，生化检查、血培养检查，判断布鲁菌阳性情况（布鲁血清学检测结果不作为疗效判断标准）。

1.5 统计学处理

本研究数据用统计软件SPSS19.0 展开分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者相关资料比较

本数据收集主要来源是河源紫金县及广西两地布鲁菌病爆发的患儿，少数为广东地区散发，均为急性期患儿。其中治疗1 组中4/14 例中使用2疗程，治疗2 组中 7/27 例使用2 个疗程，治疗3 组中1/4 使用2 个疗程联合用药，剩余患者均采用1疗程联合用药，合并症均以急性支气管炎、关节炎最多见，另外，一例合并肌炎，一例合并肝功能损害。三组治疗均取得良好治疗效果。

2.2 三组患者治疗有效率比较

在临床总有效率上，治疗1 组（100.00%）、治疗2 组（100.00%）及治疗3 组（100.00%），差异无统计学意义（P＞0.05），而在复发率上，治疗1 组（0）、治疗2 组（0）均比治疗3 组（25.00%）低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.3 三组患者不良反应发生比较

治疗1 组、治疗2 组及治疗3 组临床总有效率分别为28.57%、62.96%、50.00%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.4 三组患者出院后1个月、3个月、半年、1年布鲁菌病阳性率的比较

治疗1、2 两组在出院后并未出现复发情况，治疗3 组有1 例在出院后3 月（首次疗程结束后2个月）出现复发，更改治疗方案用药1 疗程后，随诊2 年未复发。治疗3 个月治疗3 组在复发率上（25.00%）显著比治疗1 组（0）、治疗2 组（0）高（χ2=10.483，P＜0.05），见表3。

表3 三组患者出院后1个月、3个月、半年、1年布鲁菌病阳性率的比较[n（%）]

3 讨论

布鲁菌病临床表现多样，是全身性多系统疾病，虽致死率低，却难根除且不断有复发病例报道，在非牧区出现散发病例时容易漏诊、误诊。布氏杆菌进入人体后随淋巴液进入淋巴结繁殖，达一定数量后进入血循环至肝脾骨髓淋巴结形成新感染灶，至心、肺、生殖腺、关节等全身多处受侵犯，并因抗原抗体作用引起骨、关节和神经系统的变态反应性炎症。布氏杆菌为单核细胞内寄生菌，故治疗上需选择细胞内浓度高的抗菌药物，如利福霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类。急性期形成菌血症，故细胞质浓度分布高的抗菌素此时也有抗菌作用[15-17]。

布鲁菌病目前全球治疗方案尤其8 岁以下儿童治疗，特别小婴儿治疗方案仍未统一。WHO 布鲁菌病治疗方案至今仍沿用1986 年版本，推荐8岁以上推荐首选多西环素联合链霉素或庆大霉素，8 岁以下推荐选用复方磺胺嘧啶联合链霉素，或复方磺胺嘧啶联合利福平或利福平联合链霉素方案。我国2012 年卫生厅发布《布鲁菌病指南（试行）》，8 岁以下儿童方案为复方磺胺嘧啶联合利福平。但由于复方磺胺为2 月龄以下及G6PD 者禁用药物，故该方案未为该类儿童最佳方案。然而目前未有文献及指南统一月龄以下婴儿及8 岁以下合并G6PD缺陷症的布鲁菌病患儿治疗方案。

付宝庆等[18]研究表示，在治疗布鲁菌病患儿时，在治疗方式上不应死板，要灵活多变，治疗药物上可选择利福平为主，根据具体情况联合使用多西环素、百炎净，有合并症时可加用头孢三代治疗，整个疗程中可根据具体情况给予患儿相关辅助治疗支持尽量减少药物副作用，其临床治疗总有效率可达90.00%左右，且复发率较低。为证实此研究真实性，结合儿童用药特点，我院对8 岁以上儿童选用多西环素联合利福平，8 岁以下，2 月龄以上且无合并G6PD 缺陷病儿童选用复方磺胺甲噁唑联合利福平，8 岁以下有合并G6PD 缺陷病患者或2 月龄以内婴儿选用利福平联合头孢克肟。

β-内酰胺酶类抗菌素虽细胞膜通透性一般，但在血浆浓度非常高，以致其细胞内浓度超过多种菌的MIC，故该类药物高浓度、长时间的作用仍对胞内菌有效。头孢克肟靶酶亲和力强，对β-内酰胺酶稳定性高，组织分布广，对革兰氏阴性杆菌抗菌性良好[19-21]。头孢哌酮舒巴坦为复合制剂，头孢哌酮抗菌力在舒巴坦协同下提升至4 倍。故我们在2 月龄以下婴儿及合并G6PD 缺陷症选用利福平+头孢联合治疗。

复方磺胺甲噁唑是磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）的复方制剂，SMZ 抑制二氢叶酸合成酶，TMP 选择性抑制二氢叶酸还原酶，二者合用可双重抑制细菌叶酸代谢，但也有可能影响机体红细胞叶酸合成从而诱发贫血[22]，低年龄组对药物不良反应更明显。故在治疗2 组中使用该药时我们辅助补充叶酸并监测血色素（有条件可同时监测叶酸）及时调整治疗。

研究表明，治疗1 组在治疗总有效率上，与治疗2 组、治疗3 组相比，疗效无统计学差异（P＞0.05），在不良反应发生率上，三组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而在出院后3 个月布鲁菌检测上，治疗3 组阳性率显著比治疗1 组、治疗2 组高（P＜0.05），对治疗3 组出现复发的患儿进行再次治疗后，2 年内未发现复发。

结合本研究结果发现，当布鲁菌病患儿采用不同模式治疗后，其治疗效果均较为满意，不良反应存在一定差异，可能与患儿年龄及药物副作用有关，且出院后复发率较低。其中利福平+复方磺胺甲恶唑组贫血发生率相对高，6 例为轻度贫血，4 例呈中度贫血，但在严格随访下给予恰当治疗均可纠正且无远期影响。利福平+头孢组中有1 例复发。该名患儿是在新生儿期确诊布鲁菌病，住院期间予口服利福平及静脉点滴头孢哌酮舒巴坦2 周，无临床症状及血培养转阴出院，出院后继续予口服利福平+头孢克肟4 周，总疗程共6 周。疗程结束后2 个月随诊再次出现临床症状，血培养阳性考虑复发，由于复发时患儿已4+月龄（＞2 月龄），遂改予利福平+复方磺胺甲唑6 周治疗，治愈。随诊2年内无复发（第2 年为电话随访）。追问该患儿父母，患儿新生儿期出院时服药时有呕吐，故推测不排除存在影响药物吸收因素。提示头孢+利福平组需更多临床数据验证，并需适当延长疗程及做好随访指导。

综上所述，布鲁菌病患儿采用不同模式治疗后，均能达到较好的治疗效果，患儿年龄越高不良反应相对较少，且患儿出院后复发率较小。其中利福平+复方磺胺甲恶唑组要注意监测血色素。头孢+利福平治疗病例数少，仍需要更多临床验证，在使用该组治疗时需适当延长疗程及做好随访指导，防止复发。