实脾固肾化瘀方对CKD-MBD脾肾气虚证患者血清FGF23的影响

李珺，王高强，岳艳利，杨盼，刘涵荫，沈丽萍，张玮

(上海市杨浦区中医医院，上海 200090)

近年来，随着社会经济的发展和人类生活方式的改变，慢性肾脏病( chronic kidney disease，CKD)的发病率逐年攀升，已成为公共健康卫生的重要威胁；2012年由王海燕教授牵头的中国慢性肾脏疾病流行病学调查显示，我国18岁以上成人的CKD患病率已达到10.8%。慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常 (chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)，是CKD患者常见的并发症之一，随着肾脏功能的不断减退，矿物质和骨代谢紊乱逐渐加重最终导致严重的后果。既往研究证明，实脾固肾化瘀方能改善慢性肾脏病患者的临床症状，具有抗肾脏纤维化、降低蛋白尿及改善氧化应激状态作用。本课题在之前研究的基础上，观察此方法对CKD-MBD钙磷代谢、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor-23，FGF23) 水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2017年6月—2018年12月我院肾病科住院及门诊就诊的CKD3-4期并CKD-MBD患者60例，观察时间为12周，根据患者进入临床观察的先后顺序，采用随机、开放、平行组对照设计。患者年龄在39～80岁，男37例，女23例，平均年龄为(65±5)岁；治疗组男性17例，女性13例；平均年龄(67.31±7.44)岁；平均病程(42.38±10.21)月。对照组男性14例，女性16例；平均年龄(62.41±7.21)岁；平均病程(42.53±7.67)月。比较两组患者的年龄、性别、病程时间等均无统计学差异。

1.2 诊断标准

1.2.1 慢性肾脏病(CKD)诊断标准

参照2012年改善肾脏病预后组织(KDIGO)发布的CKD指南。CKD3期：eGFR每分钟30～59 mL/1.73 m2；CKD4期：eGFR每分钟15～29 mL/1.73 m2；

1.2.2 中医诊断标准

参照2006年中华中医药学会肾病分会《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定(试行方案)》，符合脾肾气虚证型的慢性肾衰病患者。

1.3 纳入标准

(1)符合上述 CKD3-4期的患者；(2)年龄18～80岁患者；(3)中医符合慢性肾衰病诊断标准，辨证属于脾肾气虚型；(4)所有病例均符合血iPTH>70 pg/mL(7.7 pmol/L);血Ca<8.4 mg/mL(2.10 mmol/L)；钙磷乘积：Ca×P<55 mg标准；(5)能严格按规定服药，按要求控制饮食，依从性好，自愿加入本试验，并已签署临床研究知情同意书。

1.4 排除标准

(1)不符合上述西医、中医证候诊断标准者；(2)年龄<18岁或>80岁的患者； (3)原发性甲状旁腺功能亢进、原发性骨质疏松、甲状腺切除术后、继发性骨质疏松等其他原因引起的代谢性骨病；(4)合并有严重的心脑血管系统、高血压、心衰或消化系统、呼吸系统、血液系统疾病等严重原发性疾病者；(5)妊娠或哺乳期妇女；(6)依从性较差,不愿合作老年痴呆及精神病患者；(7)患有严重听力障碍和视力障碍、理解障碍者。

1.5 治疗方法

①基础治疗：依据患者个体情况予以优质低蛋白饮食[0.6～0.8 g/(kg·d)]、低磷、低盐饮食；维持水、电解质和酸碱平衡；纠正贫血，控制血压、血糖、血脂。对照组:上述一般基础治疗上，口服骨化三醇(昆明贝克诺顿制药有限公司，国药准字J20130162)0.25 μg，每日1次，4周为一个疗程，连续服用3个疗程，共12周。 治疗组:在上述对照组治疗基础上，加服实脾固肾化瘀方(生黄芪30 g,党参20 g,炒白术15 g,补骨脂10 g,淫羊藿10 g,桑螵蛸15 g,覆盆子15 g,金樱子15 g,莬丝子20 g,山萸肉10 g,僵蚕15 g,牛膝15 g,金钱草30 g,炒地龙15 g,川芎20 g)，以上中药饮片均由我院中药房代煎，每日1剂，药汁200 mL，真空分装2袋，每袋100 mL，早、晚餐后30 min各服用1袋。治疗组和对照组观察疗程均为12周。观察并记录两组患者治疗前后相关指标、中医证候及症状积分等变化情况。

1.6 观察指标与方法

1.6.1 症候疗效评价

参照2006 年中华中医药学会肾病分会《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定(试行方案)》拟定。采取症状积分法，按轻重分4个等级，无症状0分，轻度2分，中度4分，重度6分。主要证候疗效的计算公式=(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100%。临床控制：症状与体征积分减少下降≥90%； 显效：症状与体征积分减少下降≥70%；有效：症状与体征积分减少下降≥30%； 无效：症状与体征积分减少下降<30%。

1.6.2 生化指标测定

血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)采用(日立7180全自动生化分析仪测定)；eGFR治疗前后各评价1次；血清钙、血磷﹙Ca﹑P﹚采用离子选择电极法(贝克曼AU680)；甲状旁腺素﹙PTH﹚采用免疫放射分析法(罗氏诊断601)。FGF23水平检测采用ELISA法，试剂盒采购于上海华大基因，操作流程严格按试剂盒说明书进行。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效比较

治疗组总有效率86.67%，而对照组为53.33%；两组疗效比较具有统计学差异(P<0. 05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较例)

2.2 中医证候积分比较

治疗后，治疗组中医证候积分较治疗前显著降低(P<0.01)，对照组降低不明显，且治疗组低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组中医证候积分比较分)

注：与本组治疗前比较，**P<0.01；与对照组治疗后比较，##P<0.01

2.3 治疗前后Ca、P、PTH、FGF23、eGFR水平比较

治疗后,两组Ca水平升高，PTH、P、FGF23 水平降低，治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。在eGFR方面，两组治疗后均有所上升，但都无统计学意义。见表3。

表3 治疗前后Ca、P、PTH、FGF23比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

2.4 两组患者治疗前血FGF23与Ca、P、PTH的相关性分析

结果表明，血磷与FGF23的表达呈正相关(P<0.05)，血钙与FGF23表达呈负相关(P<0.05)；血磷、PTH、FGF23的表达与血钙的表达均呈负相关(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前血FGF23与Ca、P、PTH相关性分析

注：r>0，表明两组数据为正相关；r<0，表明两组数据为负相关；P<0.05或P<0.01，表明两组数据间存在相关性

3 讨论

CKD-MBD是CKD最常见的并发症之一，其发病率高、危害性大，由其引起的多器官功能的损伤，严重影响慢性肾脏病患者生活质量。以往研究结果显示透析超过10年的CKD患者矿物质和骨代谢异常发病率高达百分之百[1]。在慢性肾脏病早期，机体主要通过FGF-23和PTH来调节血磷水平维持在正常范围。FGF23主要通过骨细胞、骨成纤维细胞等细胞合成与分泌[2]，是一种新发现的调节血磷代谢的细胞因子。近年来有学者[3-5]发现，慢性肾脏病患者血中可出现FGF23的异常表达，且FGF23的异常表达与慢性肾脏病患者的预后密切相关。

中医从 “肾主骨” 理论出发，CKD-MBD可归属于传统中医学中“骨痿”“骨厥”“虛劳”“骨痹”等范畴。中医证候有本虚标实为特点，慢性肾衰患者饮食受限、脾气不足，素体亏虚，加之久病耗伤气血，失于调养，导致输布水谷精微功能失调，严重影响脾肾功能的失调，致使痰浊瘀血运行受阻，阻滞于脉络；脾气不足引起肾中精气的不足，肾主纳气，主藏精，其在体合骨，生髓，脾肾两脏损伤则精亏髓空，百骸殆废，而产生骨折和骨病的发生；正气不足，血行无力，经脉痹阻，气血运行不畅，导致钙吸收不良，骨形成受到抑制，继发骨性病变[6-7]。上述既是CKD-MBD发病特点，同样亦是推进CKD-MBD进展的因素。本次研究我们针对CKD-MBD脾肾气虚患者，采用实脾固肾化瘀法，从整体来进行调节，在治疗上突出中医整体观和辨证论治的特色，结合以现代医学的治疗手段，以达到提高临床疗效的目的，为改善CKD-MBD患者预后提供一条新的思路。

实脾固肾化瘀方是叶景华教授以平衡论治疗慢性肾脏病的代表方，以黄芪、白术健脾以固后天之本，气血生化有源，以滋肾中真阴真阳，脾旺又能助肾化湿行水；补骨脂、淫羊藿补肾壮阳，菟丝子、金樱子补肾阳、益精血，川芎、地龙、僵蚕活血化瘀，畅通气机。全方标本兼顾，共奏益气健脾、补肾固精、活血通络之功。现代研究表明[8]，白术煎剂、党参含有多种氨基酸及微量元素锌等[9]因而有利于骨形成。黄芪、补骨脂、淫羊藿、菟丝子具有类性激素作用，并能有效改善下丘脑-垂体-肾上腺轴形态与功能，增强肾脏1-α羟化酶活性，从而减少骨量丢失、抑制骨吸收。地龙、僵蚕等活血通络类药物有改善微循环等作用。此外，金钱草有散瘀止痛之功效，能缓解全身或局部骨关节疼痛,牛膝等起到强筋骨的作用。

本次研究结果表明实脾固肾化瘀方能改善脾肾气虚型CKD-MBD患者的临床症状，治疗后患者血钙水平均较治疗前升高，血磷、PTH、FGF23水平均较治疗前降低，且优于对照组水平。而对CKD-MBD患者治疗前钙磷、PTH、FGF23水平进行相关性分析显示，CKD-MBD患者血磷与FGF23的表达呈正相关，血磷、PTH、FGF23的表达与血钙的表达均呈负相关。进一步证实了实脾固肾化瘀方可以通过调节CKD-MBD患者体内钙磷的代谢，抑制血FGF23的表达，进而改善患者的临床症状，延缓病情进展，提高生存质量。