不同血清TBA水平及终止妊娠时间对妊娠期肝内胆汁淤积症患者围产儿结局的影响

郭东侠，刘淑娟，赵耀红，静金艳

(承德市妇幼保健院，河北承德067000)

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠期晚期特有的一种并发症，临床表现以胆汁酸高表达及皮肤瘙痒为主[1]。ICP对胎儿威胁最大，可增加围生儿宫内窘迫、羊水胎粪污染概率以及难以预测的胎儿缺氧，最终导致早产或胎儿死亡[2]。血清总胆汁酸(TBA)是胆固醇代谢产物，其水平与肝脏功能密切相关，是ICP常用监测指标之一[3]。因此，对于不同血清TBA 水平患者，采取不同的终止妊娠时间，可能会对ICP患者围产儿结局产生影响。2017年1月～2018年12月，我们观察了不同血清TBA水平及终止妊娠时间对ICP患者围产儿结局的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取同期在承德市妇幼保健院治疗的ICP患者。纳入标准：①符合《妇产科学》中ICP的诊断标准；②年龄≥18岁；③单胎妊娠；④孕龄≥32周；⑤胎儿存活；⑤患者及家属知情同意。排除标准：①合并妊娠期高血压等其他并发症；②新生儿有先天性疾病、染色体疾病；③合并病毒性肝炎、恶性肿瘤等基础性疾病。共收集ICP患者108例，年龄20～34(27.15±5.22)岁，初产妇62例、经产妇46例，孕龄33～41周，TBA 29～61 μmol/L。经保肝、降胆汁酸治疗2周后，TBA≥40 μmol/L者40例，年龄(27.26±2.15)岁；TBA<40 μmol/L者68例，年龄(27.03±3.60)岁。 TBA≥40 μmol/L者中孕龄<36周终止妊娠15例、年龄(27.30±2.78)岁，孕龄≥36周终止妊娠25例、年龄(27.11±3.12)岁；TBA<40 μmol/L者中孕龄<36周终止妊娠28例、年龄(27.08±3.11)岁，孕龄≥36周终止妊娠40例、年龄(26.92±3.03)岁；本研究经医院医学伦理委员会批准,两组及同组不同终止妊娠时间患者的年龄具有可比性。

1.2 药物治疗与终止妊娠方法 患者均行保肝、降胆汁酸治疗：肝得健4 mg，口服，3次/d，持续2周；丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 000 mg，口服，1次/d，持续2周。治疗2周后，取患者外周空腹静脉血检测血清TBA。对TBA<40 μmol/L且孕龄未满37周者进行终止妊娠操作，TBA≥40 μmol/L且孕龄达到36周者进行终止妊娠操作；对孕龄未满36周者，经胎儿出生存活率评估后，给予地塞米松进行肺成熟治疗后进行剖宫产终止妊娠。宫颈成熟者，可在严密监护下进行阴道试产，余均进行剖宫产终止妊娠。

1.3 胎儿结局判断方法 胎儿出生后进行监护，记录其不良结局情况，包括低体质量儿、羊水污染、新生儿心肌炎、新生儿肺炎、新生儿高胆红素以及新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)等。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计数资料以例表示，组间比较行χ2检验；将是否发生围产儿不良结局作为因变量，产妇年龄、分娩方式、胎儿性别、TBA、终止妊娠时间作为自变量行Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ICP患者胎儿结局情况 本组共产出活婴108例，男58例、女50例，剖宫产67例、阴道分娩41例。56例发生围产儿不良结局，其中低体质量儿25例、羊水污染33例、新生儿心肌炎19例、新生儿肺炎16例、新生儿高胆红素21例、NRDS 12例。

2.2 不同TBA水平、终止妊娠时间ICP患者围产儿不良结局比较 TBA<40 μmol/L的ICP患者新生儿高胆红素血症发生率高于TBA<40 μmol/L者(P<0.05)；TBA≥40 μmol/L的ICP患者中，终止妊娠时间<36周者羊水污染、新生儿心肌炎、新生儿高胆红素血症及NRDS发生率高于终止妊娠时间≥36周者(P均<0.05)；TBA<40 μmol/L的ICP患者中，终止妊娠时间<36周者低体质量儿、羊水污染、新生儿心肌炎、新生儿肺炎、新生儿高胆红素及NRDS发生率高于终止妊娠时间≥36周者(P均<0.05)。见表1。

表1 不同TBA水平、终止妊娠时间ICP患者围产儿不良结局比较[例(%)]

注：与血清TBA<40 μmol/L者比较，*P<0.05；与同一血清TBA水平下终止妊娠时间≥36周者比较，#P<0.05。

2.3 血清TBA水平、终止妊娠时间对ICP患者围产儿不良结局的影响 多因素分析结果显示，血清TBA≥40 μmol/L(OR=1.925，95%CI为1.321～2.805，P<0.01)、终止妊娠时间<36周(OR=1.669，95%CI为1.179～2.361，P<0.01)是ICP患者围产儿不良结局的危险因素。

3 讨论

ICP发病机制尚不明确，但可能与以下因有关：①激素：妊娠期女性雌激素水平显著升高，导致机体内Na+-K+-ATP酶活性抑制，脏器能量供给降低，引发胆酸代谢障碍[4，5]；雌激素高水平还可诱导肝细胞膜内胆固醇、磷脂水平增高，并降低其流动性，导致胆酸通透性降低，胆汁流出能力下降；雌激素高水平能改变肝细胞蛋白合成，增加胆汁回流率[6]。②遗传：研究发现，母亲或姐妹伴ICP病史的女性，其ICP发病率显著升高。③环境：ICP发病具有明显的季节特征，冬季发病率显著高于夏季[7]。④药物：部分降低胆小管胆汁运转类药物，如硫唑嘌呤等可能引发ICP[8]。

ICP患者血清高水平的胆汁酸将通过胎盘运转至胎儿，并导致胎儿体内胆汁酸水平上升；胎盘血窦间隙存在的胆盐积聚，将降低胎儿胆酸的母体回流率，从而进一步增高胎儿体内胆汁酸水平[9]。胎儿体内高水平的胆汁酸将促使胎盘静脉收缩，胎儿血供受到抑制，从而影响胎儿生长发育，最终引发低体质量儿等不良结局发生[10]。有研究发现[11]，孕龄相同的情况下，ICP患者血清TBA水平越高，其发生低体质量儿概率越高，这佐证了前述结论。但本研究中，TBA高水平患者中低体质量儿发生率与低水平患者相似，这可能与样本量大小或入组妊娠阶段有关。胆红素是胆汁内的主要色素之一，是肝功能常用监测指标，也是黄疸诊断标准之一[12]。本研究发现，TBA高水平患者新生儿高胆红素血症发生率高于低水平者，表明高胆汁酸可升高胎儿胆红素水平，可能与高胆汁酸导致患儿肝脏功能障碍有关。有研究发现[13]，80%以上的胎死宫内出现于妊娠35周之后。为此，本研究对ICP患者于36周终止妊娠。本研究中，TBA高水平者中终止妊娠时间<36周的羊水污染、新生儿心肌炎、新生儿高胆红素血症及NRDS发生率均高于终止妊娠时间≥36周者，而TBA低水平者中终止妊娠时间<36周的低体质量儿、羊水污染、新生儿心肌炎、新生儿肺炎、新生儿高胆红素血症及NRDS发生率均高于终止妊娠时间≥36周者，表明妊娠终止时间对新生儿结局具有明显的影响。高水平的胆汁酸可促进宫内胎儿结肠蠕动，增加胎便排出率，导致羊水污染；胆汁酸可损伤胎儿心肌细胞，引发胎儿心律失常，最终发展为心肌炎；胆汁酸在肺部积聚，将抑制胎儿肺叶活性物质生成，损伤肺实质，引发新生儿肺炎以及NRDS等并发症[14，15]。随后的Logistic回归分析也显示，TBA高水平、妊娠终止时间<36周是ICP患者围产儿不良结局的危险因素。

综上所述，本研究发现血清TBA及妊娠终止时间是影响ICP围产儿结局的重要因素。因此，我们建议临床在ICP患者治疗时，需对其孕龄、母婴情况以及相关生化指标进行严密监测，并以此指导干预工作。当患者血清TBA水平升高时，应尽量于36周后进行终止妊娠操作，以提高新生儿存活率，降低新生儿并发症发生率。由于本研究纳入样本量较小，血清TBA水平分层也较少，血清TBA与ICP围产儿不同结局间的具体联系如何，尚需进一步的细化研究加以明确。