桂枝茯苓丸联合GnRH-a治疗围绝经期子宫肌瘤并发异常子宫出血临床效果及机制

赵永新，周英

(1 青海省妇幼保健院，西宁810000；2 广州中医药大学第一附属医院)

子宫肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤,多发于30～50岁妇女。子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤，孕激素与雌激素的共同作用与肌瘤的发生、发展有关。围绝经期性激素紊乱可导致子宫肌瘤的发生，患者高水平的雌激素长时间作用于肌纤维和内膜使肌瘤持续生长，而随之发生的内膜病变导致临床出现异常子宫出血。促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)是治疗子宫肌瘤并发异常子宫出血的常用药物，临床效果确切，但停药后易复发，子宫肌瘤再次增大；如长期服药可导致情绪改变、闭经、性欲下降等，甚至出现骨质疏松，增加心血管疾病的发病率。中医药在治疗妇科疾病中具有独到的经验，尤其崩漏等症。2016年1月～2018年6月，我院采用桂枝茯苓丸联合GnRH-a治疗围绝经期子宫肌瘤并发异常子宫出血91例，并观察其对患者血清雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、血管内皮生长因子(VEGF)及基质金属蛋白酶2(MMP2)水平的影响，以探讨其可能的治疗机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择青海省妇幼保健院同期收治的围绝经期子宫肌瘤并发异常子宫出血患者。纳入标准：①子宫肌瘤经超声确诊，单发或多发于浆膜下或肌壁间，最大直径﹤5 cm；②月经量增多，周期延长或不规则出血，且伴有贫血；③诊断性刮宫病理检查示，子宫内膜增生、简单型增生过长，经积极治疗后阴道仍流血不止；④近半年无生育要求，并愿意配合避孕；⑤前3个月内未行其他治疗；⑥依从性较好，且签署知情同意书；⑦无GnRH-a应用禁忌证。排除标准：①炎症或妊娠所致子宫出血；②合并凝血功能障碍或血液系统疾病；③合并其他器官系统重大疾病；④合并其他内分泌疾病；⑤合并神经、精神疾病。共入选符合标准的患者182例，随机分为两组各91例。观察组年龄(46.2±4.4)岁，子宫肌瘤病史(3.7±1.2)年，异常子宫出血病史(6.7±2.2)个月,子宫肌瘤体积(321.5±31.6)cm3。对照组年龄(45.8±4.2)岁，子宫肌瘤病史(3.8±1.2)年，异常子宫出血病史(6.8±2.1)个月，子宫肌瘤体积(314.2±29.8)cm3。本研究经医院医学伦理委员会批准，两组患者年龄、病程、子宫肌瘤大小具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均于月经来潮第1天皮下注射长效GnRH-a 3.75 mg，每4周重复注射1次，连续应用6个月。观察组另加服桂枝茯苓丸，每次6丸，2次/d，连续应用6个月。

1.3 临床疗效及复发评价方法 参照《中药新药临床研究指导原则》中制定的中医症候临床疗效评价标准[1]，分为治愈、显效、有效和无效。总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。复发评定标准[2，3]：治疗后随访6个月，其间月经仍不规则，量多，子宫肌瘤较治疗前增大明显;或虽表现闭经或绝经，但内膜厚度﹥5 mm。

1.4 血红蛋白(Hb)检测 治疗前后采集空腹静脉血，用全自动血细胞分析仪检测Hb；治疗前后连续检测2 d，取平均值。

1.5 子宫、子宫肌瘤体积及子宫内膜检查 治疗前后于清晨充盈膀胱，彩色多普勒超声检查测量子宫、子宫肌瘤三维径线及子宫内膜厚度，计算子宫及子宫肌瘤体积[9]。

1.6 血清ER、PR、VEGF、MMP2检测 治疗前后采集清晨空腹静脉血6 mL，低温离心取血清，于深低温保存备用。采用ELISA法检测血清ER、PR、VEGF及MMP2，试剂盒购自杭州碧云天生物试剂公司，仪器为HBS-1096A型酶标仪，严格按照试剂说明书操作。

2 结果

2.1 两组临床疗效及复发情况比较 观察组治愈21例、显效36例、有效33例、复发6例，总有效率为98.9%、复发率6.6%；对照组治愈11例、显效32例、有效36例、复发19例，总有效率为86.8%、复发率20.8%；观察组总有效率高于对照组，复发率低于对照组(P均<0.01)。

2.2 两组治疗前后Hb水平比较 两组治疗前Hb水平差异无统计学意义，治疗后Hb水平均较治疗前升高(P均<0.05)，且治疗后观察组Hb水平高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后Hb水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.3 两组子宫、子宫肌瘤体积及子宫内膜厚度比较 两组治疗前子宫、子宫肌瘤体积及子宫内膜厚度差异均无统计学意义，治疗后子宫、子宫肌瘤体积及子宫内膜厚度均较治疗前降低(P均<0.05)，且治疗后观察组子宫、子宫肌瘤体积及子宫内膜厚度均低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后子宫、子宫肌瘤体积及子宫内膜厚度比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.4 两组治疗前后血清ER、PR、VEGF、MMP2水平比较 两组治疗前血清ER、PR、VEGF、MMP2水平差异均无统计学意义，治疗后血清ER、PR、VEGF、MMP2水平均较治疗前下降(P均<0.05)，且治疗后观察组血清ER、PR、VEGF、MMP2水平均低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清ER、PR、VEGF、MMP2水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

3 讨论

子宫肌瘤是围绝经期女性常见的妇科疾病，其发病机制目前尚不完全清楚。近年来研究显示[4]，子宫肌瘤与性激素、免疫功能、遗传等多因素有关，而且有家族聚集倾向。围绝经期女性由于卵巢功能减退，卵巢激素和相关激素平衡失调是导致子宫肌瘤发病活跃的因素之一。子宫平滑肌细胞的增殖有赖于雌激素和孕激素水平的维持，二者均能够通过上调细胞增殖促进肌细胞转化为肌瘤细胞；二者能够相互调控，雌激素通过影响PR合成，上调子宫肌瘤组织中PR数量[5]。此外，有研究显示[6],在子宫肌瘤组织中ER表达水平要高于周围组织，提示性激素及其相关受体表达异常均与子宫肌瘤的发生有关。

围绝经期子宫肌瘤并发异常子宫出血较为常见。其原因包括[7，8]：子宫肌瘤导致宫腔增加、内膜面积增大，可引起子宫收缩不良；子宫肌瘤压迫导致静脉淤血，使子宫内膜充血；此外，子宫肌瘤不能与子宫同步萎缩，导致子宫肌瘤向腔内突出，也容易发生出血；在围绝经期雌激素的波动及高水平也能导致子宫内膜过度增生，尤其合并子宫肌瘤时，发生异常子宫出血更加常见[9]。

目前，GnRH-a是治疗子宫肌瘤并发异常子宫出血的主要药物之一。其能与垂体的受体结合，竞争性抑制垂体合成和分泌促性腺激素，降低垂体-性腺轴功能抑制，降低性激素的分泌，引起外周性激素水平下降，减少子宫肌瘤生长所需的雌孕激素水平而发挥治疗作用，临床具有较好的近期效果[10]。但对大部分患者的观察发现[11]，GnRH-a长期应用能引起骨质疏松，增加心血管意外事件、恶性肿瘤的风险；停药后随着体内性激素水平的上升，肌瘤复发增大甚至症状加重等情况也较为常见[12]。

子宫肌瘤及异常子宫出血属于中医学癥瘕及崩漏范畴，在《内经》及《金匮要略》中均有记载，治疗多以温阳利水、活血化癥之法。桂枝茯苓丸源自《金匮要略》，是治疗妇科疾病的经典方剂[13]，具有化瘀生新、调和气血之功效，主治“妇人宿有瘕病，经断未及三月，而得漏下不止”。该方由桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁等药份组成，方中桃仁、丹皮活血化瘀，赤芍能养血和血、祛瘀生血，桂枝能够温经通脉，茯苓能淡渗利湿[14]。桂枝芍药一阴一阳，茯苓丹皮一气一血，能调温寒、扶正气；桃仁能破恶血、消癥瘕。本研究结果显示，观察组加用桂枝茯苓丸后，临床有效率提高、复发率降低，Hb升高，子宫、子宫肌瘤体积及子宫内膜厚度降低，提示桂枝茯苓丸能够提高围绝经期子宫肌瘤并发异常子宫出血患者的临床疗效[15]。进一步研究发现，两组治疗后血清ER、PR、VEGF、MMP2水平降低，且观察组降低更明显，提示桂枝茯苓丸能够通过降低患者性激素受体、与血管增生及组织生长相关细胞因子的表达而发挥作用。ER及PR是性激素受体，在子宫内膜及平滑肌组织丰富表达，能够与性激素结合，促进内膜的增殖和子宫肌瘤的生长[16]。在子宫内膜增生过程中，VEGF能通过诱导新生血管形成增加子宫内膜的血管，并能增加子宫肌瘤的血管促进肌瘤生长[17]。MMP2能降解细胞外基质中的各种蛋白成分尤其是胶原组织，在组织异常增生过程中，能够为细胞的异常增生及侵袭生长提供基础[18]。本研究结果显示，治疗后观察组血清ER、PR、VEGF、MMP2降低更明显，提示桂枝茯苓丸可能通过某种途径上调GnRH-a对性激素受体及VEGF、MMP2表达的影响，从而发挥治疗作用。

综上所述，桂枝茯苓丸联合GnRH-a能够提高围绝经期子宫肌瘤并发异常子宫出血的治疗效果，降低复发率；同时，其对性激素受体及VEGF、MMP-2的表达具有抑制作用，这可能是其发挥治疗作用的机制之一。