不同剂量甲基泼尼松龙治疗自身免疫性脑炎儿童的效果

陈芳 孙素真 王薇

[摘要] 目的 研究不同劑量甲基泼尼松龙治疗儿童自身免疫性脑炎的效果。 方法 选取2014年2月～2018年2月河北省儿童医院收治的自身免疫性脑炎患儿180例作为研究对象，均接受甲基泼尼松龙治疗，同时采用随机数字表法将其分为低剂量组[10 mg/（kg·d），60例]、中剂量组[20 mg/（kg·d），60例]和高剂量组[30 mg/（kg·d），60例]。比较三组患儿治疗前后血清和脑脊液中抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体水平、免疫球蛋白指标水平，记录三组患儿治疗期间的不良反应发生率和死亡率。 结果 治疗后6、12个月，三组患儿血清和脑脊液中抗NMDAR抗体水平均低于治疗前和治疗后1、3个月（P < 0.05），且高、中剂量组均明显低于低剂量组（P < 0.05），但高剂量组和中剂量组组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后6个月，三组患儿血清中免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M水平均低于治疗前（P < 0.05），且高、中剂量组均明显低于低剂量组（P < 0.05），但高剂量组和中剂量组组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;三组皮肤瘙痒、肝肾功能受损、胃肠道出血的发生率及死亡率比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），但高、中剂量组血压升高和体重增加的发生率高于低剂量组（P < 0.05）。 结论 20、30 mg/（kg·d）甲基泼尼松龙治疗儿童自身免疫性脑炎能在保证免疫疗效的同时，使激素副作用处于耐受范围内，值得临床推广。

[关键词] 甲基泼尼松龙;儿童;自身免疫性脑炎;不良反应

[中图分类号] R742          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）08（b）-0073-05

[Abstract] Objective To study the effect of different doses of Methylprednisolone in children with autoimmune encephalitis. Methods One hundred and eighty patients with autoimmune encephalitis admitted to Children′s Hospital of Hebei Province from February 2014 to February 2018 were selected as research objects and treated with Methylprednisolone， in addition， they were divided into low dose group [10 mg/（kg·d）， 60 cases]， medium dose group [20 mg/（kg·d）， 60 cases] and high dose group [30 mg/（kg·d）， 60 cases] by random number table method. The levels of against N-methyl-Daspartic acid receptor （NMDAR） antibody in serum and cerebrospinal fluid and the levels of immunoglobulin indices before and after treatment were compared among the three groups. The incidence of adverse reactions and mortality rate during treatment was recorded among the three groups. Results Six and twelve months after treatment， the levels of anti NMDAR antibodies in serum and cerebrospinal fluid of three groups were lower than those before treatment and 1 month， 3 months after treatment （P < 0.05）， which of the high， medium dose group were significantly lower than the low dose group （P < 0.05）， however， there was no significant difference between the high dose group and the medium dose group （P > 0.05）. Six months after treatment， the levels of immunoglobulin A， immunoglobulin G and immunoglobulin M in serum of the three groups were lower than those before treatment （P < 0.05）， which of the high dose group and medium dose group were significantly lower than the low dose group （P < 0.05）， however， there was no significant difference between the high dose group and the medium dose group （P > 0.05）. There were no significant differences in the incidence of cutaneous pruritus， impaired liver and kidney function， gastrointestinal bleeding and mortality rate among the three groups （P > 0.05）. However， the incidence of increased blood pressure and weight gain in the high dose group and medium dose group was higher than that in the low dose group （P < 0.05）. Conclusion The 20， 30 mg/（kg·d） doses of Methylprednisolone in the treatment of children with autoimmune encephalitis can ensure the efficacy of immunotherapy， and make the side effects of hormones within the tolerance range， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Methylprednisolone; Children; Autoimmune encephalitis; Adverse reactions

自身免疫性脑炎泛指由机体自身免疫机制异常引起对神经元抗原成分产生异常免疫反应的一类脑炎，可导致脑实质弥漫性、多发性炎性病变及中枢神经系统功能受损。临床有抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、抗电压门控性钾离子通道（VGKC）脑炎、抗电压门控性钙离子通道受体（VGCC）脑炎等自身免疫性脑炎分型，其中抗NMDAR脑炎已成为自身免疫性脑炎中最具代表性的疾病[1]。据流行病学数据显示，在所有脑炎中，抗NMDAR脑炎仅约占4.0%[2]，但在免疫机制相关性中枢神经系统炎症中，其仅次于急性播散性脑脊髓炎，且好发于合并自身免疫性疾病的女性、儿童和青年中。研究显示[3]，儿童抗NMDAR脑炎起病急，前期可见发热、头痛等类似感冒的前驱症状，随着病情进展可出现癫痫、记忆力衰退及运动、意识障碍等表现。儿童抗NMDAR脑炎强调及时明确诊断，尽早开展治疗。目前对于儿童抗NMDAR脑炎的诊断方法已相对明确，但国内外关于其治疗方案尚无统一指南，虽多推荐糖皮质激素作为抗NMDAR脑炎的一线治疗方案[4]，但其用药剂量尚存在争议，因此加强对儿童抗NMDAR脑炎糖皮质激素治疗的临床数据整合，为制订适合我国儿童抗NMDAR脑炎用药方案有着重要意义。本研究就此展开报道，旨在摸索出甲基泼尼松龙治疗儿童自身免疫性脑炎的最佳治疗剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年2月～2018年2月河北省儿童医院（以下简称“我院”）收治的自身免疫性脑炎患儿180例。采用随机数字表法将其分低剂量组（60例）、中剂量组（60例）和高剂量组（60例）。低剂量组患儿男17例，女43例;平均年齡（7.03±2.16）岁;体重10～52 kg，平均（26.27±6.36）kg;病程25～72 d，平均（40.24±8.76）d;癫痫发作频率（6.21±1.58）次/月。中剂量组患儿男19例，女41例;平均年龄（6.87±2.09）岁;体重11～50 kg，平均（25.73±6.40）kg;病程22～74 d，平均（40.90±8.54）d;癫痫发作频率（6.36±1.37）次/月。高剂量组患儿男20例，女40例;平均年龄（7.10±2.13）岁;体重9～49 kg，平均（25.15±6.30）kg;病程21～76 d，平均（40.78±8.71）d;癫痫发作频率（6.28±1.50）次/月。三组患儿一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。纳入标准：①均经脑脊液抗NMDAR抗体、脑部CT/MRI等检测证实为抗NMDAR脑炎[5];②患儿家属均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①合并细菌、真菌等感染者;②抗VGKC、抗VGCC等其他类型自身免疫性脑炎者;③对糖皮质激素治疗耐受性欠佳者;④合并严重心、肝、肺或肾等重要脏器组织疾病。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 方法

所有患儿入院后均接受基础支持治疗，包括脱水降低颅内压、抗生素抗感染、营养支持、维持水电解质平衡以及保证呼吸通畅等，此后均给予甲基泼尼松龙注射液（华中药业股份有限公司，0.125 g/5 mL，生产批号：20110613）冲击治疗，其中低剂量组剂量为10 mg/（kg·d），中剂量组剂量为20 mg/（kg·d），高剂量组剂量为30 mg/（kg·d），所有患儿均治疗3～5 d，随后均以1～2 mg/（kg·d）口服给药，并逐渐降低剂量，维持治疗3～6个月，随访至治疗后12个月。

1.3 观察指标及检测方法

分2次抽取患儿空腹静脉血3 mL，经3000 r/min离心机（r = 13.5 cm）高速分离10 min，提取血清后保存于-80℃冷冰箱中待测，同时进行腰穿收集2 mL脑脊液，经离心后取上层清液，冷冻保存。采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测血清和脑脊液中抗NMDAR抗体和血清中免疫球蛋白[免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）]水平，试剂盒（产品编号：E90753Bo）为南京森贝伽生物科技有限公司生产，所有操作步骤均严格按照操作说明书进行。

记录并比较三组患儿皮肤瘙痒、肝功能受损、胃肠道出血、血压升高、体重增加等不良反应的发生率和死亡率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理与分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，组内比较采用t检验;计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患儿治疗前后血清和脑脊液中抗NMDAR抗体水平比较

三组患儿治疗前和治疗后1、3个月血清和脑脊液中抗NMDAR抗体水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05），而治疗后6、12个月，三组患儿血清和脑脊液中抗NMDAR抗体水平比较差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后6、12个月，三组患儿血清和脑脊液中抗NMDAR抗体水平均低于治疗前和治疗后1、3个月（P < 0.05），且高、中剂量组均明显低于低剂量组（P < 0.05），而高剂量组和中剂量组组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 三组患儿治疗前后免疫球蛋白水平比较

治疗前，三组患儿IgA、IgG、IgM水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后6个月，三组患儿血清中IgA、IgG、IgM水平均低于治疗前（P < 0.05）。治疗后6个月，三组患儿IgA、IgG、IgM水平比较差异有统计学意义（P < 0.05），其中高、中剂量组IgA、IgG、IgM水平均明显低于低剂量组（P < 0.05），但高剂量组和中剂量组组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 三组患儿不良反应发生率和死亡率比较

三组间皮肤瘙痒、肝肾功能受损、胃肠道出血发生率及死亡率比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），但高、中剂量组血压升高和体重增加的发生率高于低剂量组，差异有统计学意义（P < 0.05），高剂量组与中剂量组组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

据统计显示[6]，目前国内每年儿童及青少年确诊为抗NMDAR脑炎的人数正逐年升高，尤其是患有肿瘤和细菌、病毒等感染的人群，出现NMDAR脑炎的风险显著升高。抗NMDAR脑炎发病机制迄今尚未完全明确，其中精神分裂症发病假说是目前较为公认的机制。研究发现，抗NMDAR抗体异常结合抑制NMDAR受体与免疫性脑炎的发病密切相关。NMDAR受体是一类在大脑和脊髓中分布广泛的离子型谷氨酸受体，具有兴奋神经传递、增强长时程效应等多种生理功能，当抗NMDAR抗体与其结合会导致丘脑、额叶皮层GABA介导的中间神经元突触前膜NMDAR功能抑制，GABA释放减少，使得突触后膜谷氨酸能神经传递失去抑制，前额叶皮层谷氨酸大量释放，造成谷氨酸和多巴胺功能失调，从而导致精神分裂症状、奇异动作等的发病[7]。抗NMDAR脑炎神经系统症状表现极为复杂，成人集中表现为精神行为异常，而儿童则着重表现为惊厥和意识障碍，提示对于不同年龄段患者，临床上应根据其病情，采用符合自身病情的治疗方案。

抗NMDAR脑炎治疗方法众多，其中一线免疫治疗包括糖皮质激素、丙种球蛋白及血浆置换，二线治疗包括环磷酰胺、利妥昔单抗等。最新指南指出[8-9]，患者精神症状缓解需以免疫治疗为前提，可见早期进行免疫抑制治疗十分必要。临床研究证实，免疫抑制治疗与疗程和强度关系密切，在保证用药耐受的基础上，足疗程和足强度常可取得显著疗效，使患者在短期内即可痊愈，患者血清和脑脊液中相应抗体水平也开始转阴[10]。目前国内外关于一线免疫治疗药物次序及是否联合应用二线免疫治疗尚存在争议。2007年2月我国自身免疫性脑炎诊治指南明确了成人自身免疫性脑炎治疗方案[11]，但就儿童免疫治疗中关于糖皮质激素药物种类以及剂量选择仍无统一标准。季涛云等[12]研究发现，儿童抗NMDAR脑炎主要以精神行为异常、惊厥及椎体外系症状为主，在连用3 d甲基泼尼松龙20 mg/（kg·d），并口服泼尼松1.5～2.0 mg/（kg·d），随后逐渐减量维持治疗3个月，可显著改善患者病情。药理研究显示[13-17]，甲基泼尼松龙治疗神经免疫性疾病具有以下作用：①强烈非特异免疫抑制作用;②经机体免疫介导从而抑制免疫功能;③可直接减轻神经组织炎性反应;④减轻胞膜和微血管损伤，进而改善脑部血流灌注。目前，我院应用大剂量甲基泼尼松龙治疗儿童抗NMDAR脑炎的效果基本得到认可，但最佳剂量与最低不良反應平衡点仍处于摸索阶段，因此本研究以10、20、30 mg/（kg·d）进行研究，结果显示，中剂量组和高剂量组患儿治疗后6、12个月的血清和脑脊液抗NMDAR抗体水平明显低于低剂量组，除血压升高和体重增加外，其他药物不良反应均未有明显差异，且患儿尚处于可耐受范围，提示增加甲基泼尼松龙剂量不仅可提高免疫治疗效果，且激素相关毒副作用可耐受。抗NMDAR脑炎患儿机体存在神经-内分泌-免疫网络功能紊乱，体内IgA、IgG、IgM均呈现高表达状态，与患儿病情发生发展密切相关，因此降低抑制体内免疫球蛋白表达，对缓解病情尤为重要[18-20]。本研究结果显示，治疗后，高剂量组和中剂量组患儿的血清IgA、IgG、IgM水平均明显低于低剂量组，提示加大激素剂量能更好地抑制免疫功能。

综上所述，20、30 mg/（kg·d）甲基泼尼松龙治疗儿童自身免疫性脑炎能在保证免疫治疗效果的同时，使激素副作用处于耐受范围内，值得临床推广。但本研究仍未明确抗体滴度与患儿病情进展的相关性，抗体滴度是否可以作为临床诊治和预后评价的敏感指标，需后续进一步加大样本量进行更深入的研究。

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（收稿日期：2019-04-17  本文编辑：张瑜杰）