局部晚期乳腺癌术前放疗进展

杨思琦 宋启斌 龚虹云

[摘要] 乳腺癌是女性最常发生的恶性肿瘤之一，尽管目前诊断和治疗的技术在不断提高，早期乳腺癌占乳腺癌新发病例数比例越来越高，但局部晚期乳腺癌（LABC）仍是突出的临床问题。LABC由于其总体生存率较低、复发率和远处转移率高的特点，成为了影响乳腺癌治疗效果的重要因素。放疗是目前公认的能够控制乳腺癌转移和提高乳腺癌患者生存率的有效治疗手段，包括术前放疗和术后放疗。然而，目前临床上关于术前放疗的相关研究较少，已知术前放疗具有缩小肿瘤直径、使肿瘤组织及周围正常组织纤维化而防止术中肿瘤播散的作用，可以改善LABC患者的生活质量。本文将对LABC的研究现状以及LABC的术前放疗作一综述。

[关键词] 乳腺癌;局部晚期乳腺癌;乳腺根治切除术;术前放疗

[中图分类号] R737.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）08（b）-0041-04

[Abstract] Breast cancer is one of the most common malignant tumors in women. Despite the continuous improvement of current diagnosis and treatment technologies and the increasing proportion of early breast cancer in the new cases of breast cancer， local advanced breast cancer （LABC） is still a prominent clinical problem. LABC has become an important factor affecting the treatment effect of breast cancer due to its low overall survival rate， high recurrence rate and distant metastasis rate. Radiotherapy， including preoperative radiotherapy and postoperative radiotherapy， is currently recognized as an effective treatment that can control the metastasis of breast cancer and improve the survival rate of breast cancer patients. However， there are few clinical studies on preoperative radiotherapy. Preoperative radiotherapy is known to reduce tumor diameter， make tumor tissue and surrounding normal tissue fibrosis and prevent intraoperative tumor spread， which can improve the quality of life of LABC patients. In this paper， the research status of LABC and preoperative radiotherapy of LABC are reviewed.

[Key words] Breast cancer; Local advanced breast cancer; Radical mastectomy; Preoperative radiotherapy

乳腺癌是臨床上常见的一类发生在乳腺上皮组织中的恶性肿瘤。如今，在我国乳腺癌已位居全部女性恶性肿瘤的第二位[1]，而在发达国家，包括欧洲和美国[2]，乳腺癌几乎已成为威胁女性健康的重大疾病，已逐渐地成为了一个显著的全球负担[3-4]。经统计，2015年的乳腺癌发病率为15%，死亡率约为7%[5]，并且发病率和死亡率还呈不断上升的趋势。目前已知的乳腺癌发病原因可能与遗传，以及体内雌激素水平异常等因素有关。乳腺癌的特点之一是病情发展快，易从早期迅速发展到晚期（Ⅲ期和Ⅳ期）。这也导致了很多患者在就诊时即诊断为晚期乳腺癌，而晚期乳腺癌由于其肿瘤体积大、浸润深等特点，在选择治疗方式时，更加局限，原因在于单纯的手术治疗往往无法将肿瘤组织全部切除而导致术后疾病进展，而局部放疗也不足以消灭和控制肿瘤，这些特点决定了对于晚期乳腺癌患者的治疗应该是综合的，全面的。然而近年来，随着放疗技术的提高，晚期乳腺癌对于放疗反应良好，因此，放疗已成为了目前临床上治疗局部晚期乳腺癌（local advanced breast cancer，LABC）的重要手段之一。现临床上经常将放疗与手术、化疗[6]，尤其是新辅助化疗[7]联合应用。患者在确诊为LABC之后行及时地行放疗可以控制疾病的进展，便于后续各种治疗的展开。本文是针对LABC的定义及术前放疗的效果进行总结归纳，并展望未来术前放疗的发展。

1 LABC的临床特点

首先，应明确LABC的定义。通常意义上所指的LABC是指当原发灶直径大于5 cm，在乳房内广泛浸润[8]或出现有皮肤和胸壁粘连固定和/或区域转移的腋淋巴结互相融合或同侧锁骨上淋巴结转移，但在临床上未发现远处转移的一类乳腺癌。当根据分期标准来看，LABC主要是指分期处于Ⅲa期（T0～2N2或T3N1～2）的乳腺癌和Ⅲb期T4NX或TXN3的乳腺癌[9]。而对于那些存在怀疑腋窝淋巴结转移的患者，在分析和考虑患者愈后情况时，是否存在腋窝淋巴结转移以及腋窝淋巴结转移的数目都被认为是独立的预后因素[10]。

LABC代表着一组具有相对异质性的肿瘤[11]，其最大特点之一是手术切除一般不彻底、术后复发率高、死亡率高。其临床特点决定了对于LABC的治疗不能仅采用一种方式，而是需要手术、化疗和放疗三者相互配合，才能有效地控制LABC的复发和进展。近年来，越来越多的患者被诊断为LABC，这是由于大多数乳腺癌起病较隐匿，进展较快，如不进行规律的自检和正规体检，会迅速发展为LABC，这些因素都使LABC所占的比例越来越高，也要求对于LABC的诊断和治疗技术均应不断地提高。

2 术前放疗

放疗作为目前临床乳腺癌常用的方法，在乳腺癌的治疗中具有重要的作用，主要体现在放疗显著改善了高复发风险患者的局部控制率和总生存率，并作为晚期乳腺癌患者姑息治疗的手段，通过降低肿瘤分期，增加手术切除率，减轻症状，缓解患者的痛苦，提高患者的生活质量。

2.1 术前放疗的作用原理

我们已从文献资料中发现术前放疗对于治疗LABC的价值，并且在一些文献中提到的临床实验中[12-14]，可发现术前放疗效果甚至略优于术后放疗。在探究术前放疗的作用原理时可以发现，术前放疗与术后放疗比较，优势在于由于手术对组织的破坏作用，减少了肿瘤组织周围的血供，因此使得细胞缺氧，对于放疗的抵抗性增加，效果降低，并且也增加了胸壁等部位腫瘤复发的概率，而术前放疗则避免了此类风险。

除此之外，术前放疗与手术治疗比较，除了上述提到的可以降低复发率，提高生存率的优势外，还可以作为辅助治疗为接下来的根治手术提供良好的准备条件。原理包括以下几点：首先，术前放疗可以降低手术引起的术中肿瘤组织播散的概率，原因是在放疗后，术中取肿瘤组织活检可见，由于放射线的损伤作用，一部分肿瘤细胞出现了细胞变性甚至坏死，从而使肿瘤细胞的整体活性降低，并且放射线还可以作用于血管，从而导致血管壁纤维化，管腔狭窄甚至闭塞，从而减少对肿瘤组织的供血，引起肿瘤细胞的缺血缺氧，这些都可以降低手术中肿瘤细胞播散的风险。但要注意的是，术前放疗使肿瘤组织血管过度纤维化也会引起术中分离肿瘤组织出现一定的困难。因此，要严格把握术前放疗的强度和照射时间，防止放疗对手术产生不利的影响。其次，LABC的患者在手术时通常会出现肿瘤组织与正常组织粘连，分离困难，从而影响切除效果，如果经过适当的术前放疗则会缩小原本较大的肿瘤体积，有助于肿瘤体积缩小局限化，并通过使肿瘤组织纤维化而减轻与周围正常组织的粘连，从而提高手术切除率。

术前放疗除了对肿瘤组织起作用外，暴露在射线下的正常组织也会受到影响，即正常组织在受到射线照射后便不利于肿瘤组织的生长和转移，原因可能是受照射后的正常组织结构改变，无法继续为肿瘤细胞的生长提供良好的条件。在Stenstrom的一项动物实验中表明[12]如将小鼠的侧腹暴露在射线下，将头部用铅片遮盖上作为对照参考，照射数十分钟后，再分别在两个部位上移植鼠肉瘤，实验结果是对照处的肿瘤组织生长得更快，并且受照射部位的肿瘤体积是对照部位肿瘤体积的一半。该实验说明了术前放疗会使正常组织改变而无法达到肿瘤细胞生长的要求，从而降低肿瘤复发和转移的可能性。原因可能是癌症干细胞（CSC）的频率不仅与恶性肿瘤患者的预后相关，而且与辐射抗性相关[15]。在经过常规治疗后，残留的乳腺肿瘤细胞群可能存活并富含CSC，导致乳腺癌患者对放疗的敏感性降低，肿瘤复发并降低长期存活率[16-17]。而术前治疗后病理完全反应（pCR）可明显缩小肿瘤大小，为手术提供机会，提高可手术肿瘤完全缓解率。

值得注意是，术前放疗是一把双刃剑，除了具有良好的治疗效果外，也会引起一些较严重的并发症[18]。例如在上述提到的，术前放疗会导致血管管壁纤维化，在减少肿瘤组织供血的同时，也会减少周围正常组织的供血，甚至出现大量的纤维化导致组织粘连，而造成术中不能顺利分离组织和切除肿瘤组织。因此术前放疗的剂量、靶区范围的勾画，以及术前放疗的时间间隔要严格地控制。一般来说，术前放疗至少6周后才能考虑进行手术治疗，因为该时间段有助于肿瘤抗原抗体系统的建立，降低肿瘤复发的概率。临床医生也要在治疗前全面评估LABC患者的情况，最大可能地降低不良的术前放疗反应出现的概率，降低对于LABC患者的治疗产生消极影响。并且不是所有临床研究结果均支持术前放疗具有显著的优势，如Fu等[17]在比较术前放疗与术后放疗的疗效过程中，通过比较1 111 218例患者术前放疗与术后放疗的效果与不良反应时发现，术前放疗组总的死亡率（绝对差异，22.4%;P < 0.001），乳腺癌特异性死亡率（绝对差异，8.6%;P < 0.001）和心血管疾病特异性死亡率（绝对差异，11.5%;P = 0.021）明显高于术后放疗组，治疗序列的生存差异与分期相关。但从总体上来看，对于大多数LABC的患者在行根治术前进行适当的放疗对于疾病控制和改善预后都是可行的[19]。

2.2 术前放疗的方案与剂量

进行术前放疗时，方法与术后放疗相似，通常都采用直线加速器高能X线照射机分别照射患者的锁骨上区、锁骨下区、内乳区和胸壁区，按照每周连续5次的频率，将剂量控制在45～55 Gy，并且应保持连续照射22～33次[20]，以保证放疗的效果。并且在放疗的过程中，要注意受照射的胸壁皮肤是否出现红肿等放射损伤，定期复查血常规和肝肾功能等情况，以便于及时发现并处理放疗引起的不良反应。

有大量的文献和临床实验报道[20]过对于乳腺癌的放疗方式进行了探索，包括常规放疗，大分割放疗，以及三维适行放疗，调强放疗等。目前临床上较常用的是常规放疗和低分次大分割放疗。有临床研究表明[21]大分割放疗效果优于常规放疗，原因是大分割放疗通过提高局部肿瘤组织的照射剂量，控制放疗间歇期癌细胞的增殖，从而抑制肿瘤的生长。受到该研究结果的启示，越来越多的临床研究开始对比乳腺癌常规放疗和大分割放疗的效果，结果提示大分割放疗后3年总生存率明显高于常规放疗，但目前大分割放疗多适用于早期保乳或根治术后的浸润性乳腺癌患者，而对于晚期局部乳腺癌的研究甚少，结果尚不明确。因此未来的研究方向可以针对LABC术前放疗方式的效果对比展开临床试验。

2.3 术前放疗的疗效评估

针对LABC的临床特点，当采用放疗与手术两者相结合时，可以有效地控制复发率和远处转移率[22]。例如，单纯的手术治疗LABC，术后复发率高达30%，而手术与放疗联合可以有效提高患者的生存率，降低复发率[23]。目前公认的治疗乳腺癌的标准方法是术后行辅助化疗和放疗[24-25]。但目前一些最新的临床研究发现，该种治疗策略对于LABC的效果并不是十分理想，而如果在根治术前即行放疗或化疗，可取得较好的效果。但目前对于LABC术前放疗的效果研究较少，国内外仅有少量的文献报道过关于LABC术前放疗的效果及优势。张永禄等[26]在通过分析对比乳腺癌患者的治疗方式中发现，行术前放疗患者的乳腺癌复发率是行单纯手术治疗患者的0.62（P < 0.05），而术前放疗和术后放疗的患者复发率比较差异无统计学意义（P > 0.05）;同样，在比较死亡率时发现，经过术前放疗的患者死亡率仅为单纯手术患者的0.65倍（P < 0.05），是术后放疗患者的0.77倍（P < 0.05），术前放疗后患者的存活率明显高于单纯手术治疗（P < 0.05），但与术后放疗比较差异无统计学意义（P > 0.05）。因此，通过该研究结果可得出以下结论：首先，术前放疗对于LABC患者的治疗是有效的，并对于绝经前后的女性均有明显效果，尤其是术前放疗对于非转移性的LABC效果更显著[27]。其次，术前放疗也可以提高手术的可能性，使一部分不能行手术治疗的LABC获得手术的机会，如患者在手术前经过了较大量的放射治疗，那么患者的5年治愈率为19%，局部复发率为31%，但如未经过放疗直接进行根治性手术的患者，5年治愈率仅为2.8%，而局部复发率则高达47.7%[28]。由此可见，术前放疗治疗LABC的效果是可期待的。

3 总结与展望

综上所述，LABC的患者几乎都可以考虑行术前放疗，尤其是一些体积较大的处于T3期的肿瘤，或者非炎症性的T4期肿瘤，以及临床分期为N2腋窝淋巴结转移的肿瘤均可进行术前放疗[29]，这些较难切除的肿瘤经过术前放疗后，会通过体积缩小，改变组织结构等方式使接下来的手术治疗难度降低。从总体上来说，放疗与手术的顺序对于患者的治疗和预后均会产生一定的影响，而術前放疗作为一种较新的治疗方式，可以为LABC患者的治疗带来新的局面。但由于目前针对LABC术前放疗的研究实验数据较少、因此结果尚存在一定的局限性。因此导致临床上对于LABC患者的术前放疗与术后放疗的效果分析比较尚未完全明确。因此，我们对于未来临床上LABC患者的治疗还应做进一步的研究分析，尤其是在术前放疗与术后放疗效果对比以及术前放疗方式的选择上，探究哪一种治疗顺序和方式能够最大程度地降低肿瘤的复发和转移的可能性，并提高总体生存率，该类研究结果可能对未来临床上LABC的治疗提供新的思路。

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（收稿日期：2019-01-10  本文编辑：任   念）