血清对氧磷酶-1研究进展

赫兰 唐伟 于勤

[摘要] 对氧磷酶-1（PON1）是一种高密度脂蛋白相关的酯酶，在人类血清中PON1发挥着重要生理作用，其表达和活性主要受PON1基因单核苷酸多态性的影响，单核苷酸多态性与疾病的关系在个体或人群之间关联不一致，疾病的发生是遗传和理化因素共同作用的结果，PON1与多种疾病的相关性及机制仍不完全清楚，本文旨在探讨PON1与冠心病、糖尿病、脑卒中和肿瘤等疾病的关系及可能的发病机制，为探索相关疾病治疗手段及预防研究提供新的思路。

[关键词] 对氧磷酶-1;基因;单核苷酸多态性;高密度脂蛋白胆固醇

[中图分类号] R589          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）08（b）-0038-04

[Abstract] Paraoxonase-1 （PON1） is a high density lipoprotein-related esterase. PON1 plays an important physiological role in human serum. Its expression and activity are mainly affected by PON1 gene single nucleotide polymorphism. The relationship between single nucleotide polymorphism and disease is not consistent with individuals or populations. The occurrence of disease is the result of combination of genetical， physical and chemical factors. The relationship and mechanism between PON1 and many diseases remain unclear. This article aims to explore the relationship between PON1 and coronary heart disease， diabetes mellitus， stroke and cancer， and the possible pathogenesis， and provide new ideas for exploring the treatment and prevention of related diseases.

[Key words] Paraoxonase-1; Gene; Single nucleotide polymorphism; High density lipoprotein cholesterol

血清對氧磷酶（PON）家族包括3个基因：PON1、PON2和PON3，它们位于人类7号染色体的长臂上（q21.22）[1]，PON1属于PON的3个成员中最受欢迎的成员，PON1是一种高密度脂蛋白相关的酯酶，具有强烈的亲酯性，PON1表达和活性主要受PON1基因单核苷酸多态性（SNP）的影响，PON1已被证明与许多疾病有关[2]，包括冠状动脉粥样硬化性心脑病（CHD）、糖尿病、动脉粥样硬化、各种肿瘤、脑卒中、肾脏和肝脏疾病以及黄斑变性等[3-4]，PON1基因多态性的分布随着种族的不同而存在差异，SNP分布的种族差异可能导致群体间大的差异[5]，本文对PON1与CHD、糖尿病、脑卒中和肿瘤等疾病的关系及可能的发病机制进行综述，为其治疗及预防研究提供新的思路。

1 PON1的结构及基因多态性

人PON1是存在于多种哺乳动物物种中的钙依赖性水解酶[6]，由354个氨基酸组成，分子量为43 kD。X线晶体学的结构分析揭示PON1为六叶型β螺旋桨结构，其中有2个钙离子的中心通道，9个钙离子在PON1活性中起着重要的作用，其作用取决于其在PON1内的位置，隧道内部的深处结构对PON1的构象稳定性至关重要，位于活性位点腔底部的其他钙离子具有催化作用，并且对底物定位和酯键活化具有重要作用;3个螺旋位于PON1的活性部位之上：H1、H2和H3，其中H1和H2在PON1和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）相互作用中起作用[4]。人PON1基因具有多个SNP，在启动子区中已鉴定出8个，在基因序列中有176个，其中14个有PON1水平和活性的变化，这些多态性也可能影响疾病发生的风险和疾病的严重程度[3]。

2 PON1与CHD

研究表明，CHD与高脂血症、动脉粥样硬化、低PON1活性和低HDL-C浓度有关[7-8]，已知动脉粥样硬化是CHD的主要病理基础，HDL-C具有降低动脉粥样硬化的作用，可使CHD的发病率降低，然而，在PON1活性降低或炎症、糖尿病及其他氧化应激下，HDL-C的结构成分会发生变化而失去抗动脉硬化功能，增加了CHD的风险[9];关于中国人PON1基因Q192R多态性与CHD关系的另一项Meta分析[10]，结果显示，PON1基因Q192R多态性与中国人CHD风险的相关性较弱，可见CHD的风险与PON1的低活性密切相关[11]，与PON1基因SNP上述结论仍需要大样本量的调查研究，CHD是一种需要长期医疗管理和调脂药物治疗的疾病，在提倡精准治疗的时代，明确PON1基因及PON1活性与CHD的关系，对于CHD的预防和治疗十分有意义。

2.1 PON1与2型糖尿病（T2DM）

PON1与T2DM的关系得到国内外许多学者的研究和重视[12-13]。Luo等[11]通过大量病例分析得出PON1基因SNP对不同种族背景的T2DM患病风险有显著影响;Mahrooz等[14]通过病例对照研究，评估PON1基因功能变异性与T2DM易感性之间的关系，并确定它们是否可以影响血糖控制，多元线性回归分析结果显示，PON1-L55M变异体与血糖控制显著相关，是一个独立变量，PON1-L55M变体可能是血糖控制的影响因素。T2DM患者中PON1浓度和活性也有显著差异。T2DM患者血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、三酰甘油（TG）、载脂蛋白A1、总胆固醇（TC）水平均显著高于健康对照组，但HDL-C水平无显著差异，患者血清PON1浓度和活性监测显示，患病1年的浓度明显高于患病5年和患病超过7年糖尿病患者PON1浓度，可见PON1浓度与糖尿病的病程呈负相关关系[15]。Viktorinova等[16]通过测定TC、HDL-C、LDL-C、TG、载脂蛋白B、载脂蛋白A1、LPO和PON1活性，结果显示，T2DM患者中PON1活性功能减弱、抗动脉粥样硬化HDL-C特性减弱，可能参与了T2DM动脉粥样硬化相关疾病的发展。由以上研究得出结论，PON1与T2DM的关系既与PON1基因的多态性相关，又与PON1酶的浓度和活性相关。

2.2 PON1与脑卒中

脑卒中是全世界死亡和致残的主要原因，在世界范围内脑血管疾病是继缺血性心脏病后世界上第二大死因[17]。Wei等[18]分析表明，PON1 192RR基因多态性可增加缺血性脑卒中的危险性，有研究指出，PON1水平对缺血性脑卒中的诊断和鉴别缺血性和出血性脑卒中可能有临床价值[19]。Li等[20]发现，PON1rs662等位基因C与缺血性事件的风险增加相关。PON1基因多态性与血管生成不良有关，对这些多态性的检测在鉴定具有复发性缺血事件风险的患者中可能是有价值的。另有研究[21]分析了氧化应激对保护性PON1活性修饰相关的高密度脂蛋白颗粒结构变化的影响，结果显示，脑卒中患者HDL-C低于对照组，PON1活性显著下降，炎性反应更明显，推测急性缺血性脑卒中患者中明显的氧化应激可能导致高密度脂蛋白结构改变，这可能进一步引起PON1活性的改变或降低。与保护性抗氧化因子减少相关的促氧化剂水平升高的证据表明两者在这个复杂病理过程中相互作用。更多的研究还有待于进一步证实这个结果。

2.3 PON1与肿瘤

PON1与许多肿瘤的发生有关，PON1基因多态性与中国女性乳腺癌发病风险增加有关，一项关于广西地区365例女性乳腺癌患者和378名健康对照者乳腺癌风险关系的研究表明，PON1-L55M基因多态性可能与乳腺癌风险相关，并可能作为中国妇女某些群体肿瘤预后的遗传标记[22];另有关于PON1基因遗传易感性与乳腺癌关系的研究[23]，该研究在32例乳腺癌患者和35例无癌对照组中研究人血清PON1酶活性和表型分布的作用，结果发现，PON1rs662 AA等位基因活性在乳腺癌病例中较低，推测AA等位基因PON1活性下降可能与乳腺癌有一定的关系，此外该研究指出，遗传信息提供了一种识别肿瘤风险增加的方法，这种肿瘤遗传学知识有助于识别开发新的治疗方法对抗恶性肿瘤;Arenas等[24]研究称PON1酶的活性已被证明在乳腺癌患者减少，在探讨放疗对乳腺癌患者血清PON1活性及浓度的影响研究中，结果初步表明，测定血清PON1浓度可能是一个有效的预后生物标志物，并可以用作疗效的指标。此外，还有研究表明[25]，PON1基因SNP与肺癌的发生密切相关;Dowling等[26]发现，血清PON1浓度与骨病程度呈正相关关系，推测PON1可能是多发性骨髓瘤的诊断标志物。

3 小结

PON1的表达和活性主要受PON1基因遗传多态性的影响，PON1的表达和活性又与冠状动脉粥样硬化性心脑病、糖尿病、脑卒中、肿瘤等疾病密切相关，其作用机制有些与PON1基因SNP的遗传因素密切相关，有些与PON1的活性密切相关，已经证实，PON1通过降低脂质过氧化作用而促进HDL-C的动脉保护作用，当PON1活性下降，其抗动脉粥样硬化的作用明显减弱，但是PON1基因SNP与心脑血管及肿瘤等疾病的关系及机制仍然需要多地域、大样本量的研究，此外除了PON1基因SNP外还有其他什么原因可能导致PON1活性下降同样需要进一步研究。

[參考文献]

[1]  Li Y，Liang G，Shi L，et al. Paraoxonase-1（PON1）rs662 polymorphism and its association with serum lipid levels and longevity in the Bama Zhuang population [J]. Med Sci Monit，2016，22：5154-5162.

[2]  Sun T，Hu J，Yin Z，et al. Low serum paraoxonase1 activity levels predict coronary artery disease severity [J]. Oncotarget，2017，8：19443-19454.

[3]  Shunmoogam N，Naidoo P，Chilton R. Paraoxonase （PON）-1：a brief overview on genetics，structure，polymorphisms and clinical relevance [J]. Vasc Health Risk Manag，2018，14：137-143.

[4]  Goswami B，Tayal D，Gupta N，et al. Paraoxonase：a multifaceted biomolecule [J]. Clinica Chimica Acta，2009，410（1）：1-12.

[5]  Mcdaniel CY，Dail MB，Wills RW，et al. Paraoxonase 1 polymorphisms within a mississippi usa population as possible biomarkers of enzyme activities associated with disease susceptibility [J]. Biochemical Genetics，2014， 52（11-12）：509-523.

[6]  Mike M，Bharti M. Human paraoxonase-1 （PON1）：gene structure and expression，promiscuous activities and multiple physiological roles [J]. Gene，2015，567（1）：12-21.

[7]  Bounafaa A，Berrougui H，Ghalim N，et al. Association between paraoxonase 1 （PON1） polymorphisms and the risk of acute coronary syndrome in a north African population [J]. PLoS One，2015，10（8）：e0133719.

[20]  Li XQ，Ma N，Li XG，et al. Association of PON1，P2Y12 and COX1 with recurrent ischemic events in patients with extracranial or intracranial stenting [J]. PLoS One，2016，11（2）：e0148891.

[21]  Kotur-Stevuljevic J，Bogavac-Stanojevic N，Jelic-Ivanovic Z，et al. Oxidative stress and paraoxonase 1 status in acute ischemic stroke patients [J]. Atherosclerosis，2015， 241（1）：192-198.

[22]  Wu J，Fang M，Zhou X，et al. Paraoxonase 1 gene polymorphisms are associated with an increased risk of breast cancer in a population of Chinese women [J]. Oncotarget，2017，8（15）：25362-25371.

[23]  Mustafa OK，Sinan S，Ozen OG，et al. Is there a relation between genetic susceptibility with cancer？ a study about paraoxanase （PON1） enzyme activity in breast cancer cases [J]. J Enzyme Inhib Med Chem，2016，31（6）：1349-1355.

[24]  Arenas M，Garcia-Heredia A，CabreN，et al. Effect of radiotherapy on activity and concentration of serum paraoxonase-1 in breast cancer patients [J]. PLoS One，2017， 12（11）：e0188633.

[25]  Mbd A，Son YS，Sung HJ，et al. Paraoxonase-1 （PON1） induces metastatic potential and apoptosis escape via its antioxidative function in lung cancer cells [J]. Oncotarget，2017，8（26）：42817-42835.

[26]  Dowling P，Hayes C，Ting K，et al. Identification of proteins found to be significantly altered when comparing the serum proteome from multiple myeloma patients with varying degrees of bone disease [J]. BMC Genomics，2014， 15（1）：904.

（收稿日期：2019-02-19  本文編辑：李亚聪）