痛风清解汤及红楼中药膏联合西药治疗急性痛风性关节炎的优势证型及对相关优势炎性因子的影响Δ

张敬灿，倪圣陶，沈淋源

(汕头市中医医院骨四科，广东 汕头 515031)

痛风性关节炎(gouty arthritis，GA)是由于尿酸盐沉积在关节囊、滑囊、软骨及骨质等组织中，从而引起关节出现以疼痛、肿胀和变形为主症的疾病，起病较急，常反复发作，重者可引起肾损伤，多好发于40岁以上男性[1]，主要与嘌呤代谢异常及血尿酸异常升高密切相关。急性GA主要由于尿酸盐结晶沉积而引起肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、环氧化酶-2(COX-2)及前列腺素E2(PGE2)等相关炎性因子水平改变，发生炎症反应[2-3]。西医临床治疗以非甾体抗炎药、秋水仙碱及糖皮质激素为主要治疗药物，但不良反应较大，不宜长期服用。痛风在中医中属“痹证”范畴，中医治疗痹证疗效确切，不良反应小[4]。近年来，汕头市中医医院(以下简称“我院”)骨四科临床应用痛风清解汤及红楼中药膏联合西药特色专科治疗急性GA的效果良好，尤以湿热型痹证疗效显著。本研究探讨了痛风清解汤及红楼中药膏联合西药治疗急性GA的优势证型及对相关优势炎性因子的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性选取2015年10月至2018年5月我院收治的急性GA患者150例,其中，男性135例，女性15例。西医诊断标准：参照中华医学会风湿病学分会2011年的《原发性痛风诊断和治疗指南》[5]作为标准判定，其急性GA标准如下(3项中满足其中1项，即可诊断为急性GA)，(1)关节液中有特征性尿酸盐结晶；(2)用化学的方法或偏光显微镜证实痛风石中含有尿酸盐结晶；(3)具备以下12项(临床、实验室及X线表现)中6项：①急性关节炎发作>1次；②炎症反应在1 d内达高峰；③单关节炎发作；④可见关节发红；⑤第一跖趾关节疼痛或肿胀；⑥单侧第一跖趾关节受累；⑦单侧跗骨关节受累；⑧可疑痛风石；⑨高尿酸血症；⑩不对称关节内肿胀(X线检查证实)；无骨侵蚀的骨皮质下囊肿(X线检查证实)；关节炎发作时关节液微生物培养阴性。中医诊断标准：中医诊断为痹证，以《中医病症诊断疗效标准》[6]及医师在临床的经验确定为以下2点，(1)主症有关节疼痛异常，多为远端关节，已累及关节与附近软组织，且有肿胀证候、发红证候及发热证候等出现；(2)次症有小便赤黄、发热及口渴，舌脉弦细，舌质偏红，且舌苔黄腻等(湿热型)或肌肉关节刺痛，固定不移，舌质紫暗或有瘀斑，舌苔白腻(痰瘀互结型)。纳入标准：对照组患者符合西医急性GA诊断标准，观察A组患者同时符合西医诊断+湿热型标准，观察B组患者同时符合西医标准+痰瘀互结型的中医诊断标准；且发作时间均在3 d内，年龄29～80岁，能遵照医嘱按时服药，完成治疗及做相关检查。排除标准：(1)近1个月出现影响炎性因子水平的疾病者，如感染、创伤、肝炎、肿瘤及自身免疫性疾病等继发急性关节炎；(2)合并严重心脑血管疾病者；(3)合并严重肝肾功能障碍者；(4)合并精神类疾病者；(5)慢性痛风或缓解期痛风者；(6)妊娠期、哺乳期妇女；(7)骨性关节炎急性发作者。根据诊疗方式分为观察A组、观察B组和对照组，每组50例。观察A组(湿热型)患者中，男性45例，女性5例；年龄35～79岁，平均(51.24±6.28)岁；病程1 d至2年，平均(1.36±0.27)年。观察B组(痰瘀互结型)患者中，男性43例，女性7例；年龄33～70岁，平均(49.29±5.98)岁；病程1 d至4年，平均(2.51±0.38)年。对照组患者中，男性47例，女性3例；年龄29～68岁，平均(49.46±6.01)岁；病程1 d至3年，平均(2.42±0.33)年。三组患者一般临床资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

对照组患者采用西药常规治疗，给予秋水仙碱片(规格：0.5 mg)，1次0.5 mg，1日3次；碳酸氢钠片(规格：0.5 g)，1次1 g，1日3次；双氯芬酸钠缓释片(规格：75 mg)，1次75 mg，1日1次，2周为1个疗程。观察A组(湿热型)患者与观察B组(痰瘀互结型)均在对照组的基础上加用中药痛风清解汤(组方：苍术10 g，黄柏10 g，牛膝10 g，苡仁30 g，土茯苓30 g，萆薢20 g，泽泻15 g，金钱草30 g，赤芍10 g，丹皮10 g，桑枝20 g，威灵仙10 g，忍冬藤20 g，甘草5 g)，加水500 ml煎取200 ml温服，1日1次，2周为1个疗程；红楼中药膏(组方：红花100 g，重楼50 g，黄柏100 g，土大黄100 g，土黄连100 g)磨粉，与凡士林调制后外敷，1日1次，2周为1个疗程。

1.3 观察指标

观察三组患者的临床疗效。给药前及给药治疗后，患者于早晨空腹分别进行采血，约5～10 ml；将采取的血液静置20～30 min，离心15 min(3 000 r/min)，取上清液-70 ℃保存备用待测；采用酶联免疫吸附法检测TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、COX-2及PGE2水平，检测试剂盒均采购于上海恒远生物科技有限公司，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 疗效评定标准

参照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》[6]，痊愈：临床症状全部消失，关节功能活动恢复正常状态，相关主要检测指标(血尿酸、血沉)均正常；显效：关节肿胀疼痛消失，且局部无明显异常，关节功能活动基本恢复正常，相关主要检测指标在正常范围内；有效：关节肿胀疼痛等症状得到改善，关节功能活动也相应的得到改善，相关主要检测指标下降但未降至正常范围；无效：关节肿胀疼痛症状未得到改善，且关节活动明显受限，且相关主要检测指标也未出现降低。总有效率=(痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 三组患者临床疗效比较

观察A组患者的总有效率明显高于观察B组、对照组，观察B组患者的总有效率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 三组患者治疗前后TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-6、COX-2及PGE2水平比较

治疗后，三组患者TNF-α、IL-1β、COX-2、IL-6、IL-8、COX-2及PGE2水平较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察A组患者TNF-α、IL-1β及IL-8水平明显低于观察B组、对照组，且观察B组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察A组、观察B组患者的IL-6、COX-2及PGE2水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；但观察A组与观察B组患者的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2—3。

表1 三组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy among three groups [cases(%)]

注：与观察B组比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

Note： vs. observation group B,aP<0.05; vs. control group,bP<0.05

表2 三组患者治疗前后TNF-α、IL-1β及IL-8水平比较Tab 2 Comparison of TNF-α, IL-1β and IL-8 levels among three groups before and after treatment pg/ml)

注：与治疗前比较，#P<0.05；与对照组比较，※P<0.05；与观察B组比较，△P<0.05

Note：vs. before treatment,#P<0.05; vs. control group,※P<0.05; vs. observation group B,△P<0.05

表3 三组患者治疗前后IL-6、COX-2及PGE2水平比较Tab 3 Comparison of IL-6, COX-2 and PGE2 levels among three groups before and after treatment pg/ml)

注：与治疗前比较，#P<0.05；与对照组比较，※P<0.05

Note： vs. before treatment,#P<0.05; vs. control group,※P<0.05

3 讨论

原发性GA是由于嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病[7]。嘌呤的最终产物为尿酸，尿酸排泄减少及尿酸生成增多，导致血尿酸过多，引起痛风的发生[8]。尿酸生成增多主要由酶的缺陷所致，目前大量研究结果均已证实与痛风发生相关的酶主要有3种：磷酸核糖焦磷酸、磷酸核糖焦磷酸酰基转移酶及次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶。尿酸排泄减少的原因主要有肾小球滤过减少、肾小管重吸收增多、肾小管分泌减少及尿酸盐结晶沉积，80%以上的高尿酸异常均与尿酸排泄减少有关。而急性GA是由于尿酸盐结晶沉积引起的炎症反应。痛风与人们的生活方式及饮食结构息息相关，痛风发病率呈逐年升高趋势，严重影响人们的日常生活质量[9]。西医在治疗上主要有以下方法：(1)非药物治疗，主要包括改变生活方式，低嘌呤饮食、禁酒、增加碱性食物及物理治疗等治疗措施。(2)药物治疗，主要应用非甾体抗炎药、秋水仙碱及糖皮质激素，虽然其疗效确切，但不良反应明显，对肝肾功能损伤较大，不宜长期服用[10]。目前，西医还未找到最为理想的治疗急性痛风的最佳方式及药物。

痛风在中医中属于“痹证”范畴。引起的病因主要是由于风、寒、湿、热、痰及瘀等邪气闭阻经络，影响气血运行，导致肢体、筋骨、关节和肌肉等处发生疼痛、重着和酸楚麻木，或关节屈伸不利、僵硬、肿大和变形等症状。病机多考虑“虚、浊、热、瘀”[11]。历代名医认为，急性GA以湿热型、痰瘀互结型为主[12]。

本研究中，对照组主要依据西医治疗原则及临床常用给药方法进行搭配给药，主要搭配形式为双氯芬酸钠缓释片+秋水仙碱片+碳酸氢钠片。双氯芬酸钠缓释片为治疗急性GA的非甾体抗炎药；秋水仙碱片为治疗急性GA的经典特效药；碳酸氢钠片可碱化尿液，促进尿酸排泄；三者联合能达到较好的疗效。观察A组与观察B组均在西医治疗基础上内服我院自拟方痛风清解汤及外敷我院自制红楼中药膏，中西联合，内外搭配治疗。其中内服痛风清解汤为我院治疗急性GA专科病方，方中苍术为辛燥湿之要药；黄柏清湿热，二者共为君药；苡仁、土茯苓、萆薢、泽泻和金钱草为臣药，强化清热祛湿、解毒消肿之功；牛膝、赤芍和丹皮具有清热凉血、活血化瘀止痛之功效；桑枝、威灵仙和忍冬藤具有祛风湿、舒筋通络之功效，共为佐药；甘草为使药，调和诸药。全方合用，共奏清热祛湿、解毒消肿、活血通络止痛之功。红楼中药膏的主要药物有红花、重楼、黄柏、土大黄及土黄连等，共奏活血止痛、清热凉血、解毒消肿之功。

本研究结果提示，针对性治疗湿热型急性GA的主要相关因子为TNF-α、IL-1β及IL-8。在急性GA炎症反应过程中，尿酸盐结晶沉积释放TNF-α、IL-1β、COX-2、IL-6、IL-8及PGE2等炎性因子，其中TNF-α、IL-1β为最主要的炎症反应相关因子，且与急性GA最为密切[13-14]。TNF-α、IL-1β为炎症链中的始动因子，其中IL-1β可诱导IL-6、IL-8；IL-6为多功能炎性因子，能增加骨关节滑膜炎性反应，导致关节功能障碍[15]，也可诱导IL-8的释放，从而激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，促使炎症反应的发生，90%的中性粒细胞趋化都来自IL-8[11,14-16]。COX-2为炎症细胞合成炎症递质-前列腺素关键酶；PGE2在急性GA中起重要作用，可引起和加重关节疼痛，且与尿酸盐结晶沉积呈正相关[17-18]。本研究主要观察了以上相关炎性因子的变化，结果显示，治疗后，三组患者TNF-α、IL-1β、COX-2、IL-6、IL-8、COX-2及PGE2水平较治疗前明显降低；观察A组患者TNF-α、IL-1β及IL-8水平明显低于观察B组、对照组，且观察B组患者明显低于对照组；观察A组、观察B组患者的IL-6、COX-2及PGE2水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明痛风清解汤及红楼中药膏联合西药治疗急性GA疗效较单纯西药明显，且其优势治疗证型为湿热型，其优势治疗主要与TNF-α、IL-1β及IL-8水平变化相关。

综上所述，痛风清解汤和红楼中药膏优势治疗急性GA(湿热型)，与相关炎性因子水平变化密切相关，主要通过下调TNF-α、IL-1β及IL-8水平而达到其优势治疗效果。但本研究仍然存在一定的局限性，还需增加样本量，进一步对痛风清解汤影响的相关炎性因子进行深层次研究，探讨其最密切相关的炎性因子及其影响的机制。