早产儿出生后2周维生素D水平与支气管肺发育不良的关系研究

朱艳可 张希希 翁晓蔡 王楸 孙媛媛

随着医疗水平的提高，如今早产儿存活率明显升高。支气管肺发育不良（BPD）是早产儿常见的呼吸系统合并症，该病例逐年增多，严重影响早产儿的存活率及生存质量。BDP的发病机制复杂，早产所致的肺发育不成熟是根本原因，加上感染、高氧肺损伤、气压伤、容量伤等，最终发生BPD[1]。维生素D是一种类固醇激素，既有利于维持体内钙的代谢平衡及骨骼形成，还能与维生素D受体结合，进而调控与炎症、免疫等相关的基因表达，从而影响慢性肺部疾病的易感性[2]。另有研究表明，维生素D参与胎儿肺发育、肺功能成熟，若缺乏可导致肺功能及结构的改变[3]。但是，目前关于早产儿维生素D水平与BPD的关系尚未明确。因此，本研究对早产儿出生后2周维生素D水平与BPD的关系作一探讨，为寻找BPD的新防治策略提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015年1月至2018年4月温州医科大学附属第一医院收治的253例早产儿（胎龄＜32周）为研究对象，胎龄 25 周+3～31 周+6，平均（30.0±1.5）周；出生体重 630～2 160（1 420.7±308.5）g；BPD 患儿 114 例，发病率45.1%。纳入标准：（1）出生后2周（补充维生素D之前）进行维生素D水平检测；（2）住院时间≥28d。排除标准：（1）外院分娩转入；（2）患有严重先天畸形，如复杂先天性心脏病、消化系统先天性畸形、呼吸系统先天性畸形等；（3）染色体畸形；（4）患有先天性代谢性疾病；（5）资料不完整。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 通过医院电子病历系统收集早产儿性别、胎龄、出生体重、出生季节（春季：3至5月，夏季：6至8月，秋季：9至11月，冬季：12月至次年2月）、1min Apgar评分、5min Apgar评分、肺表面活性物质（PS）使用、无创辅助通气、气管插管机械通气、停氧日龄，新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）、先天性肺炎、BPD罹患情况，出生后2周维生素D水平；以及母亲年龄、受孕方式、胎数、保胎病史、妊娠期合并症（妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等）、胎膜早破、产前激素使用、分娩方式等情况。

1.2.2 诊断标准 （1）RDS、先天性肺炎、BPD的诊断标准依据《实用新生儿学（第4版）》，其中BPD是指新生儿任何氧依赖（＞21%）超过28d[4]。（2）维生素D缺乏：电化学发光法检测早产儿静脉血维生素D水平≤50nmol/L[5]。

1.3 统计学处理 应用SPSS 19.0统计软件。计量资料经过Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验，符合正态分布用表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布用M（P25，P7）5表示，组间比较采用 Mann-WhitneyU检验。计数资料组间比较采用χ2检验。BPD影响因素分析采用二元logistic回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 出生后2周维生素D水平 253例早产儿出生后2周维生素 D 水平为 8.87～98.98（44.4±15.0）nmol/L；维生素D缺乏161例（63.6%），维生素D正常92例。

2.2 维生素D缺乏组与正常组临床资料比较 维生素D缺乏组与正常组母亲年龄、受孕方式、胎数、妊娠期合并症（妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等）、胎膜早破、产前激素使用、分娩方式以及早产儿性别、胎龄、出生体重、1min Apgar评分、5min Apgar评分、RDS、PS 使用、先天性肺炎等临床资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；但两组在母亲保胎、早产儿出生季节方面比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），其中缺乏组母亲保胎比例、早产儿冬季出生比例均高于正常组，见表1～2。

表1 维生素D缺乏组与正常组母亲临床资料比较

表2 维生素D缺乏组与正常组早产儿临床资料比较

2.3 维生素D缺乏组与正常组呼吸支持、吸氧时间及BPD发生率比较 维生素D缺乏组与正常组呼吸支持、吸氧时间及BPD发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表 3。

表3 维生素D缺乏组与正常组呼吸支持、吸氧时间及BPD发生率比较

2.4 BPD影响因素的logistic回归分析 以BPD是否发生为因变量，以母亲年龄、受孕方式（人工授精=1，自然受孕=0）、妊娠期高血压（有=1，无=0）、妊娠期糖尿病（有=1，无=0）、保胎（有=1，无=0）、胎膜早破（有=1，无=0）、产期激素（有=1，无=0）、分娩方式（剖宫产=1，自然分娩=0）、出生季节（冬季出生=1，非冬季出生=0）、胎龄、出生体重、性别（男=1，女=0）、RDS（有=1，无=0）、先天性肺炎（有=1，无=0）、维生素D水平等15个因素为自变量，采用逐步法进行二元logistic回归分析。结果显示母亲妊娠期糖尿病以及早产儿胎龄、出生体重、RDS、先天性肺炎是BPD的独立影响因素（均P＞0.05）；母亲年龄、受孕方式、妊娠期高血压、保胎、胎膜早破、产前激素使用、分娩方式以及早产儿性别、出生季节、出生后2周维生素D水平对BPD均无影响（均P＞0.05），见表4。

表4 BPD影响因素的logistic回归分析

3 讨论

人体维生素D的主要来源是由阳光照射皮肤合成，天然食物维生素D的含量极少。胎儿及新生儿缺乏自身合成25（OH）D的能力，其水平主要取决于母亲25（OH）D水平并靠胎盘转运供给[6]。由于25（OH）D的胎盘转运主要发生在孕晚期，早产儿维生素D缺乏的风险明显增加[7]。由于研究对象的胎龄、地区、种族、检测时机以及维生素D缺乏的定义不同，早产儿维生素D缺乏的发生率也不尽相同。本研究显示，本地区胎龄＜32周的早产儿出生后2周（补充维生素D之前检测）维生素D缺乏发生率为63.6%。美国一项120例≤32周的早产儿出生时维生素D缺乏发生率为64%[8]，我国南京地区260例＜34周的早产儿出生时维生素D缺乏发生率为76.5%[9]，印度相关文献报道维生素D缺乏发生率高达83%[10]。这说明早产儿维生素D缺乏是普遍存在的问题。环境因素、户外活动时间、个体因素等均会影响机体皮肤合成维生素D，限制阳光照射会增加维生素D缺乏的风险[11]。本研究结果显示，维生素D缺乏组早产儿冬季出生比例、母亲保胎比例均高于正常组，考虑与本地区冬季日照时间短、雾霾相对严重、气温低、孕妇户外活动少、皮肤暴露面积少等导致母亲维生素D合成减少有关，这与温州医科大学附属第一医院前期研究结果一致[12]。这提示对冬季分娩或有保胎病史的孕产妇要加强维生素D的补充，对于冬季出生或母亲有保胎史的早产儿更需要检测并补充维生素D。本研究结果显示，早产儿出生季节、母亲保胎史与早产儿维生素D缺乏有关，但不是BPD的影响因素，这保证了两组资料BPD发生率的可比性。

维生素D在人类或动物肺脏的发育与成熟过程中起重要作用。目前报道显示，有3 000多个基因含有维生素D反应元件，其中多数参与肺发育[13]。具有生物活性的1，25-二羟维生素D3与维生素D反应原件结合来调节维生素D靶基因的表达。在肺发育过程中，腺体期和囊泡期分别是近端气道和远端气道发育的关键期。研究显示，维生素D信号通路基因的表达在此期间上调[14]。Ⅱ型肺泡上皮细胞表面含有维生素D的特异性结合位点，1，25-二羟维生素D3可通过与此结合，从而促进肺泡表面活性物质的合成[3]；Ⅱ型肺泡上皮细胞及成纤维细胞的分化和增殖，从而抑制肺泡成纤维细胞的凋亡[15]。此外，维生素D能抑制内毒素诱导的肺动脉内皮细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞发生的炎症反应[16]；还能通过下调Toll样受体4的活化来缓解高氧引起的肺泡上皮细胞凋亡，减少炎症反应的发生[17]。母亲孕期以及新生儿早期维生素D缺乏，可增加儿童时期喘息性疾病、反复呼吸道感染的发生以及肺功能的下降[18-20]。

但是目前国内外对维生素D与BPD的关系研究较少，且结论不一。Mao等[21]对39例28～31周合并RDS的早产儿进行研究，结果发现BPD组出生后24h内维生素D水平明显低于非BPD组，认为早产儿出生后24h内的维生素D水平是BPD的危险因素。Cetinkaya等[22]将100例＜32周的早产儿分成BPD组和非BPD组，结果发现无论是母亲维生素D水平还是早产儿维生素D水平，BPD组均明显低于非BPD组，认为母亲和早产儿低维生素D水平与BPD的发生有关。余仁强等[9]将260例＜34周的早产儿分成BPD组和对照组，结果发现BPD组出生时维生素D水平明显低于对照组，且与BPD发生率有关。Onwuneme等[23]根据出生后24h内维生素D水平，将94例＜32周的早产儿分为＜30nmol/L组与≥30nmol/L组，结果发现＜30nmol/L组机械通气比例明显高于≥30nmol/L组，但两组BPD（定义：出生后36周仍需吸氧）发病率比较差异无统计学意义。Fort等[24]将100例23～27周早产儿随机分成3组，除每日肠内外营养予200U维生素D外，分别补充安慰剂及200、800U维生素D，结果发现3组患儿出生后28d维生素D水平差异有统计学意义，但BPD发生率比较差异无统计学意义。Bozkurt等[25]将121例24～32周早产儿随机分成3组，每日分别补充400、800、1 000U维生素D，结果显示纠正胎龄36周时3组患儿维生素D水平比较差异有统计学意义，但BPD发生率比较差异无统计学意义。本研究定义BPD为出生后28d仍有氧依赖，早产儿出生后2周维生素D缺乏组与正常组的无创辅助通气率、气管插管机械通气率、停氧日龄及BPD发生率比较差异均无统计学意义，且logistic回归分析亦提示早产儿出生后2周维生素D水平不是BPD的影响因素。不同临床研究的结论不一，笔者考虑与研究对象、样本量、研究方案不同有关。此外，BPD的影响因素很多，且存在一定的易感性和遗传倾向，维生素D在BPD发生中的作用也可能被占主导地位的因素所掩盖。

综上所述，早产儿出生后2周维生素D水平与BPD的发生无关。