艾司奥美拉唑标准剂量间歇给药治疗消化性溃疡的疗效及安全性观察

殷美静,方宝娣,韦蕊萍,韦婉茹,丁新爱,谢婧

消化性溃疡属临床常见消化道系统疾病，是由于幽门螺杆菌感染、胃酸分泌过多、胃黏膜保护作用减弱等因素导致十二指肠和(或)胃等黏膜组织受损而致病，临床上往往伴嗳气、恶心、上腹胀等消化道症状，胃黏膜急性损伤时伴黑便、呕血等症状，易继发上消化道出血[1]。据报道，出血量大时会降低有效循环血量，甚至危及患者生命，死亡率高达10%左右[2]。目前该病治疗手段包括药物治疗、内镜治疗、手术及介入治疗，其中药物治疗应用广泛，包括质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂等。以往报道已证实质子泵抑制剂可作用于胃酸分泌终末环节，经共价结合H+-K+-ATP酶巯基产生二硫键，诱导质子泵失活，从而使中枢、外周神经递质介导的胃酸分泌受抑，在非静脉曲张上消化道出血、幽门螺杆菌感染所致消化性溃疡等疾病治疗中具有重要应用价值[3-4]。而艾司奥美拉唑属质子泵抑制剂，目前临床已证实其大剂量静脉持续泵注治疗消化性溃疡出血疗效显著，但关于艾司奥美拉唑标准剂量间歇给药治疗消化性溃疡的有效性及安全性尚缺乏循证医学证据[5]。因此，本文开展相关研究，旨在探究艾司奥美拉唑不同给药方式及剂量治疗该病的疗效及安全性，为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2015年1月至2019年1月于西安交通大学第二附属医院收治的124例消化性溃疡患者为对象，开展前瞻性研究，获我院医学伦理委员会批准(批号：2014-10号)。按剂量及给药方式的不同，将入选的患者分为两组，各62例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 ①参考《消化性溃疡病诊断与治疗规范》[6]，经活检组织病理学、胃镜检查等确诊，伴出血症状，存在长期反复发生的节律性、周期性慢性上腹疼痛，使用抗酸药物可明显缓解；上腹部伴局限性深在压痛；内窥镜检查见活动期溃疡；X线钡餐造影示溃疡龛影；②内镜下溃疡分期属活动期(A期)；③年龄≥18岁；④知情同意。

1.2.2 排除标准 ①伴心、脑、肝、肺、肾及等重要脏器疾病；②伴血液系统、其他胃肠系统疾病；③静脉曲张性上消化道出血；④既往有胃大部切除史、根除幽门螺杆菌史；⑤伴严重穿孔、幽门梗阻、胃泌素瘤；⑥伴严重凝血功能障碍、呼吸道出血、贫血者；⑦入组前1个月内服用过质子泵抑制剂、非甾体消炎药、肾上腺皮质激素等；⑧过敏体质或对本研究药物过敏者；⑨酗酒者、妊娠或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

所有患者均行基础治疗，包括胃肠减压、禁食、液体复苏等，收缩压低于90 mmHg及血红蛋白低于90 g/L者即刻予以输血治疗，必要情况下予以内镜下止血治疗。观察组在常规基础治疗前提下行艾司奥美拉唑(阿斯利康制药，国药准字H20093314)标准剂量间歇静脉注射，即艾司奥美拉唑40 mg溶于0.9%氯化钠注射液(四川科伦药业，国药准字H20056626)100 mL中，于60 min内注射完毕，每间隔12 h注射1次，持续治疗72 h。对照组在常规治疗基础上行艾司奥美拉唑大剂量持续泵注治疗，即首剂艾司奥美拉唑80 mg，后以8 mg/h持续静脉泵注72 h。

表1 两组一般资料比较

1.4 观察指标

1.4.1 临床指标 包括呕血次数、便血次数、止血时间、住院时间，其中止血时间指自开始治疗至达到止血标准为止的时间。止血标准[6]：呕血、便血等临床症状基本消失，胃镜检查示出血已停止。

1.4.2 胃内pH监测结果 采用OrionⅡ-Ohmega型便携式pH动态监测记录仪，记录两组治疗后24 h胃内平均pH、pH达4.0所需时间、pH达4.0后持续时间及pH达6.0所需时间、pH达6.0后持续时间。

1.4.3 再出血 两组治疗后均随访1个月，记录患者治疗72 h、7 d、30 d时再出血情况。

1.4.4 安全性评价 所有患者治疗期间均接受血、尿、肝功、肾功、心电图等常规监测，并采用门诊复查或电话等形式持续随访30 d，观察两组30 d内不良反应发生情况，包括出血、幽门梗阻等。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件处理研究数据。以%表示计数资料，组间行2检验，理论频数<5取校正卡方值。计量资料采用Shapiro-Wilk方法验证正态性，正态分布资料按表示，组间对比采用独立样本t检验；偏态分布资料以中位数、第1及第3四分位数描述性统计，采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床指标比较

观察组呕血次数、便血次数、止血时间、住院时间与对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组临床指标比较

2.2 两组胃内pH监测结果比较

观察组pH达4.0所需时间、pH达6.0所需时间显著长于对照组(P<0.05)，但24 h胃内平均pH、pH达4.0后持续时间、pH达6.0后持续时间与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组胃内pH监测结果比较

2.3 两组不同时点再出血率比较

观察组72 h、7 d、30 d时再出血率与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.4 两组30 d内不良反应发生情况比较

观察组治疗30 d内出现5例出血，无溃疡恶变、穿孔、幽门梗阻等并发症，不良反应发生率为8.06%；对照组治疗30 d内有5例出血，1例幽门梗阻，无溃疡恶变、穿孔等并发症，不良反应发生率为9.68%。两组所有不良反应均经对症处理后好转，两组不良反应发生率对比差异无统计学意(2=0.099，P=0.752)。

表4 两组不同时点再出血率比较[n(%)]

注：*取校正检验卡方值

3 讨论

消化性溃疡属临床消化科常见疾病，与幽门螺杆菌感染、长期且大剂量服用糖皮质激素及非甾体类消炎药等药物、遗传易感性、吸烟、应激性反应、精神长期紧张等因素密切相关[7]。基于溃疡基底部血管暴露情况下，加之受胃酸消化、溶解，消化性溃疡患者易继发局部出血，于破裂血管基底膜周围黏附血小板，经释放大量因子，启动血小板聚集机制，引起血小板栓子形成；而低pH环境会影响血小板聚集，引起凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长[8]。既往报道证实血小板聚集、胃蛋白酶活性与胃内pH有关，pH低于6.0时血小板聚集受抑，pH达6.0及以上时才发生血小板聚集，且随着pH值的升高，聚集效率随之升高；而胃蛋白酶能诱导纤维蛋白溶解，使血凝块溶解加速，但pH处于1.0～4.0时胃蛋白酶活性仍较强，pH大于6.0时其出现不可逆性灭活[9-10]。另外，胃内pH值过低，会破坏胃黏膜表面黏液-碳酸氢盐屏障完整性[11]。可见，迅速提高胃内pH值并维持>6.0水平是药物治疗本病的关键。而以往报道认为质子泵抑制剂治疗消化性溃疡出血疗效确切，但关于其用药剂量和给药方式仍存在争议[12]。

本研究结果显示，两组呕血次数、便血次数、止血时间、住院时间并无明显变化，表明艾司奥美拉唑大剂量持续泵注治疗与标准剂量间歇给药治疗消化性溃疡疗效相当，与范则晓等[13]报道相似。Long M等[14]报道也认为消化性溃疡患者艾司奥美拉唑大剂量持续泵注治疗与标准剂量间歇给药治疗在复发性出血发生率、止血时间、住院时间、死亡率方面并无明显差异。分析其原因，可能是艾司奥美拉唑抑酸作用强大，标准剂量足以达到充分抑制胃内壁细胞上质子泵活性、减少胃酸分泌、杀灭幽门螺杆菌目的，且其因CYP2C19代谢比例相对较小，血药浓度和疗效较为稳定。

本研究结果显示，两组24 h胃内平均pH、pH达4.0后持续时间、pH达6.0后持续时间并无明显变化，预示艾司奥美拉唑标准剂量间歇给药能有效提高消化性溃疡患者胃内pH值至6.0，并维持较长时间，其疗效接近大剂量持续泵注治疗。但观察组pH达4.0所需时间、pH达6.0所需时间明显长于对照组，表明与艾司奥美拉唑大剂量持续泵注治疗相比，其标准剂量间歇给药起效时间更长，预示艾司奥美拉唑标准剂量间歇给药治疗适用于内镜Forrest分级为Ⅱc级的低危出血患者，而艾司奥美拉唑大剂量持续泵注治疗更适用于内镜Forrest分级为Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb级的高危出血者。分析其原因，艾司奥美拉唑属质子泵抑制剂，能特异性、非竞争性抑制H+-K+-ATP酶，抑制胃酸分泌作用强大，能迅速提高胃内pH值；而当胃内pH值>6时利于血小板聚集并启动凝血机制，能使血凝块溶解减少，达到止血目的[15-16]。而艾司奥美拉唑标准剂量间歇静脉注射可使消化性溃疡患者胃液pH值升高持续时间更长，起效时间更快。笔者认为，艾司奥美拉唑属奥美拉唑S-异构体，因其肝脏首过效应较低，代谢速率较慢，生物利用度高，故相较于其他质子泵抑制剂(如奥美拉唑等)，其抑酸效果更为持久、强烈，能较好维持胃内pH。

本研究发现，两组72h、7d、30d时再出血率并无明显变化，预示艾司奥美拉唑标准剂量间歇给药与大剂量持续泵注治疗消化性溃疡远期疗效相似，与既往报道[17]相似。另外，本研究中，两组不良反应发生率并无明显变化，与国外文献[18]相似，证实艾司奥美拉唑大剂量持续泵注治疗与标准剂量间歇给药治疗消化性溃疡安全性均较好。以往报道也证实艾司奥美拉唑不良反应主要以消化系统症状为主，包括恶心呕吐、腹痛等，均于停药后自行好转，并无严重不良反应[19]。笔者认为，艾司奥美拉唑不存在耐药问题，且无严重不良反应，针对消化性溃疡患者，无论是剂量间歇给药还是大剂量持续泵注治疗，其止血效果并无明显差异。而王辰潇[20]等也认为质子泵抑制剂大剂量持续泵注与间歇给药可达到相当的临床疗效，但后者可减少患者经济支出，节约医疗成本及资源，故推荐消化性溃疡出血患者应静脉间歇给予质子泵抑制剂进行治疗，而本文未涉及此方面，有待今后深入探讨。

综上，艾司奥美拉唑标准剂量间歇给药治疗与大剂量持续泵注治疗消化性溃疡能临床疗效相当，二者安全性并无明显变化，但前者能使胃内pH持续稳定在较高的数值，值得临床积极推广。但本研究因样本量偏小，观察时间较短，远期疗效并未明确，故今后需进一步深入调查研究。