抗结核治疗过程中出现药物性肝损伤对结核病疗效的影响

林 媛 谭守勇 彭德虎 吴碧彤 何司琪 黄雪欢

广州市胸科医院结核内科、呼吸疾病国家重点实验室(广州 510095)

结核药物所致的药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是我国DILI常见的类型之一，也是抗结核治疗过程中最常出现的药物不良反应之一，常导致患者不规则治疗甚至中断治疗，增加再次因肝损伤住院诊治和护肝药物的费用，增加患者及社会的负担。雷建平等对1998年1月—2014年6月间万方数据库共检索抗结核药物不良反应582条相关文献进行分析，得出我国抗结核药物之药物性肝损伤的发生率为8%～30%，占结核药物不良反应的55.8%[1]。结核药物性肝损伤多数发生于抗结核治疗的5天～2月内[2]。轻度药物性肝损伤可表现为一过性肝功能异常，重者可出现肝衰竭危及生命，部分患者不得不因此而停药或者改药，影响结核疗效。张宏等研究显示发生结核药物性肝损伤的患者住院中位天数较未发生肝损伤患者延长了6天[3]。在美国和西欧，药物性肝损伤是引起急性肝衰竭最主要的病因，约占50%[4]。本文旨在系统性统计分析初治涂阳肺结核患者抗结核治疗过程中出现药物性肝损伤对其疗效造成的影响，为今后结核病的精准治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 对象

采用病例对照回顾性分析，选取2017年1月—2017年12月于广州市胸科医院住院确诊为初治涂阳肺结核并于抗结核过程中出现药物性肝损伤的患者207例作为肝损组，采用随机数字表法随机选取同期没出现药物性肝损伤患者207例作为对照组，记录两组痰菌阴转情况、肺部病灶吸收情况、空洞闭合情况等基线指标。

入选标准：①肝损组：选取2017年间在广州市胸科医院住院确诊为初治涂阳肺结核、抗结核治疗过程中出现药物性肝损伤的患者。所有患者治疗前肝功指标均正常，无药物过敏史。②对照组：采用随机数字表法随机选取2017年间在广州市胸科医院住院确诊为初治涂阳肺结核并治疗过程中未有出现药物性肝炎的患者。③所有患者治疗初期方案均为2HRZE/4HR，根据体质量给药，发生肝损组后期亦未对治疗方案进行太大的调整，仍使用一线抗结核药物。

1.2 排除标准

①治疗前痰培养药敏结果显示有对结核药物耐药的患者。②痰培养菌鉴为非结核分枝杆菌患者。③合并严重的心、脑、胃肠道、肾脏及全身系统疾病患者。④ HIV感染者。⑤依从性差、不规律服药、未按时回院复查致资料丢失或不全者。⑥严重精神性疾病患者。⑦治疗过程中发生除药物性肝损伤外其它严重不良事件需中止治疗停药者。⑧合并肺外结核病患者。

1.3 诊断标准

1.3.1 初治涂阳肺结核诊断标准 根据中华医学会结核病分会发布的“肺结核诊断和治疗指南”[5]。所有肺结核患者均以下方式之一确诊：① 2份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性；② 1份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性，加肺部影像学检查符合活动性肺结核影像学表现；③ 1份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性，加1份痰标本分枝杆菌培养阳性，且菌种鉴定为结核分枝杆菌复合群。

1.3.2 抗结核药物性肝损伤诊断标准：①发生时间：原肝功正常，使用抗结核药物治疗后发生；②临床过程：停相关结核药物后肝损指标渐恢复，肝细胞损伤型血清谷丙转氨酶峰值8天内下降>50%为高度提示， 30 天内下降≥50%为重要提示；胆汁淤积型患者血清碱性磷酸酶或总胆红素峰值在180 天内下降≥50%为重要提示；③排除其他疾病所致的肝损伤；④再次用药后再出现肝损伤，肝酶活性水平升高≥2倍ULN。符合上述诊断标准中前3项，或前3项中有2项符合，加上第4项，确诊抗结核药物性肝损伤[2]。

1.3.3 影像学肺部病灶分级：①轻度病变：肺部病灶范围≤2个肺野；②中度病变：肺部病灶范围3～4个肺野；③重度病变：肺部病灶范围≥5个肺野[6]。

1.3.4 肝功能损伤判定标准：①轻度药物性肝损伤：ALT或ALP升高但<3倍ULN和(或)TB<2.5ULN，且INR<1.5，无或有轻度乏力、恶心、瘙痒、皮疹等症状；②中度药物性肝损伤：ALT或ALP升高≥3倍ULN和(或)2.5倍ULN≤TB<5ULN，INR≥1.5，乏力、恶心、瘙痒、皮疹进行性加重；③重度药物性肝损伤：ALT或ALP升高，TB持续升高或TB≥5倍ULN，伴或不伴INR≥1.5，出现黄疸、明显肝损伤和症状体征进一步加重[7]。肝损严重程度取发生肝损过程中ALT/TB最高值作比较。

1.3.5 疗效判定根据痰菌阴转情况、影像学病灶吸收情况、肺内空洞变化情况判定疗效。

(1)痰菌阴转的定义：连续3次痰涂片阴性及1次痰培养阴性。

(2)影像学病灶吸收情况

①显吸：肺部病灶吸收≥1/2原病灶；②吸收：肺部病灶吸收<1/2原病灶；③不变：肺部病灶较前大致相仿；④恶化：肺部病灶较前增多增浓。

(3)肺内空洞变化情况

①闭合：肺内空洞基本闭合；②缩小：肺部空洞缩小≥原空洞直径1/2；③不变：肺部空洞变化<原空洞直径1/2；④增大：肺部空洞增大>原空洞直径1/2。

1.3.6 治疗结局 ①治疗成功：痰菌转阴、肺部病灶吸收好转、停药3月随访痰菌及影像学未见复发的依据。②治疗失败：因痰涂片或痰培养持续阳性或转阴后再次复阳、药敏从初始敏感转为耐药、肺部病灶增多等诊为初治失败转复治甚至耐药结核患者；因肝损伤或结核死亡的患者。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 进行统计分析，定性数据采用卡方检验，定量资料符合正态分布，采用独立样本t检验，等级计数资料采用独立样本秩和检验，P<0.05定义为存在统计学差异。

2 结 果

2.1 两组患者的临床和人口学资料比较

本研究共414例患者纳入研究分析，其中肝损组207例，对照组207例，男女构成比约3:1。两组患者在人口学资料、治疗前影像学肺部病灶分布情况、痰菌情况等对比差异无统计学意义，有可比性，见表1。

表1两组患者的临床和人口学资料比较 n=207

2.2 肝损组肝损情况、停药天数：肝损组轻度药物性肝损伤占40.58%(84/207)，中度药物性肝损伤占59.42%(123/207)，重度药物性肝损伤患者为0。停药天数：(8.91±17.31)d。

2.3 两组患者治疗后痰菌阴转情况比较

肝损组2月末、3月末痰菌阴转率低于对照组(P<0.01)。肝损组治疗6月末仍有15例痰菌未阴转。其中2例治疗过程中病情恶化死亡痰菌未阴转，6例治疗过程中复查痰培养药敏显示出现耐多药的情况。对照组治疗6月末仍有6例患者痰菌未阴转，其中耐药病例为0，见表2。

表2两组患者治疗后不同时间点的痰菌阴转情况[n=207，例(%)]

2.4 两组患者治疗后病灶吸收情况比较

肝损组2月末病灶恶化占比、吸收占比明显高于对照组，存在差异(χ2值47.12，P<0.01)，见表3。治疗6月末时肝损组及对照组肺部病灶在显著吸收、吸收上的比率，不存在统计学差异，P>0.05。肝损组病灶恶化的占4.35%(9/207)，对照组病灶恶化的为0，P<0.01，差异有统计学意义，见表4。

表3两组患者治疗2月末时病灶吸收情况[n=207，例(%)]

表4两组患者治疗6月末时病灶吸收情况[n=207，例(%)]

注：对照组恶化理论频数<1%，因此采用Fisher确切率进行检验。

2.5 两组患者治疗后空洞变化情况

肝损组治疗2月末时空洞缩小、不变、恶化的比率低于对照组，两组构成比亦存在统计学差异，P<0.01，见表5。治疗6月末肝损组恶化占比6.67%，高于对照组的2.27%，两组构成比不存在统计学差异(U=1.78，P=0.08)，见表6。

表5两组患者治疗2月末时空洞变化情况 例(%)

表6两组患者治疗6月末时空洞变化情况 例(%)

2.6 两组总疗效比较

207例抗结核药物性肝损伤患者，最终治疗成功192例，治疗失败15例，治疗成功率92.75%。对照组治疗成功201例，失败6例，治疗成功率97.10%，差异有统计学意义(χ2=4.06，P=0.04)，见表7。肝损组中治疗失败的15例患者中，6例转为耐多药肺结核患者，2例死亡。对照组治疗失败的6例患者中，未出现耐药、死亡的情况。

表7两组间患者总疗效比较 [n=207，例(%)]

3 讨 论

结核药物性肝损伤是影响我国结核病防治疗效的重要因素之一[8]。2013年的中国防痨杂志发表的《抗结核药物性所致药物性肝损伤相关危险因素及临床处置对策》中提出ALT≥8倍上限值(ULN)或(和)总胆红素≥5倍ULN时应暂时停用抗结核药物，并给予护肝及利胆药物治疗[9]。Costiniuk等[10]的研究显示出现结核药物性肝损伤的患者停用抗结核治疗后，转氨酶恢复正常的中位时间为28天，12%患者肝功能好转后加用抗结核药物再次出现药物性肝损伤。发生药物性肝损伤不仅仅增加了患者再次住院的负担，对其治疗效果也造成一定的影响。笔者从治疗2月末、3月末、6月末等不同时间段患者的痰菌阴转情况、肺部病灶变化情况、空洞吸收情况、治疗结局各方面详细的比较描述了其转归。

Licata等[11]的研究显示，185例发生药物性肝损伤的患者中，56%是女性，44%是男性，平均年龄是53岁。在本研究中，男:女约3:1，中位年龄(43.43±17.93)岁，年龄构成比与上述文献较相符，而性别构成比出现男多于女的偏倚考虑与结核病的性别构成比的特点有关[12]。本研究中肝损组与对照组患者在人口学资料、治疗前影像学肺部病灶分布情况、痰菌情况等以上对比差异无统计学意义，具有可比性。

肝损组2月末痰菌阴转率仅37.68%、3月末痰菌阴转率70.01%；对照组2月末痰菌阴转率76.81%、3月末痰菌阴转率91.30%，差异有统计学意义(χ2值分别为64.75和27.87，P均<0.01)。杨崇广等[13]研究显示，在2 274例痰培养结核分枝杆菌阳性的病例中，31.0%为基因型相同的成簇病例，即由结核菌近期传播所致。治疗过程中发生肝损延迟了痰菌的阴转，导致结核病在人群中进一步传播。治疗6月末时肝损组痰菌阴转率92.75%，对照组97.10%，差异有统计学意义(χ2=4.06，P=0.04)。在孙勤等[14]的研究中，发生结核药物性肝损伤组最终痰菌阴转率85.4%，未发生结核药物性肝损伤组最终痰菌阴转率94.0%(χ2=38.912，P<0.01)，与本研究所得结论基本一致，发生结核药物性肝损伤对痰菌阴转造成了不利影响。肝损组治疗 6月末痰菌仍未阴转的15例患者中，6例治疗过程中复查痰培养药敏显示出现耐多药的情况。对照组治疗6月末痰菌未阴转的6例患者中，耐药病例为0。祖大玲等[15]对102例获得性耐药肺结核患者行logistic分析得出抗结核药物性肝损伤是产生获得性耐药的主要危险因素之一，本研究结果与祖大玲研究结果接近，初步证实肝损伤可能是导致抗结核治疗耐药的关键因素之一。

在两组患者治疗后影像学肺部病灶吸收情况的对比上，肝损组2月末病灶恶化的占20.29%，吸收占52.17%；对照组2月末病灶恶化的占4.35%，吸收占83.61%，差异有统计学意义(χ2=47.12，P<0.01)。发生结核药物性肝损的患者较未肝损组2月末病灶出现恶化的增多，吸收减少，延长了强化期疗程，减慢了好转的进程。但治疗6月末时两组患者肺部病灶在显著吸收、吸收上比较，未见统计学差异，P>0.05。肝损组病灶恶化的占4.35%，对照组病灶恶化的为0，P<0.01，且两组患者在肺部病灶吸收情况的总P<0.01，差异有统计学意义。在治疗后肺部空洞变化的情况上：肝损组与对照组治疗2月末时空洞缩小、不变、恶化的比率分别为46.67%、31.11%、22.22%与84.09%、13.64%、2.27%，差异有统计学意义(U=6.66，P<0.01)。肝损组较对照组治疗2月末时空洞缩小延迟，恶化的增多。我们可以认为发生结核药物性肝损伤影响了患者肺部病灶吸收，增加了治疗失败机率。

肝损组与对照组治疗成功率分别为92.75%(192/207)、97.10%(201/207)，差异有统计学意义(χ2=4.06，P=0.04)。肝损组中治疗失败的15例患者中，2例死亡，13例转入复治治疗。张忠顺等[16]对上海市肺科医院首次复治肺结核临床调查分析中显示498例首次复治病人中，27.2%患者治疗过程中有出现药物性肝损伤，35.1%患者有不规则治疗史，其中因药物不良反应导致不规则治疗为最多见。因药物不良反应使其用药不规则、非标准化，是出现复治肺结核的高危因素。李双初等[17]对1 129例初治涂阳肺结核患者使用2H3R3Z3E3/4H3R3免费方案治疗，观察其发生药物性肝炎的情况。结果显示药物性肝损伤的发生率为23.1%，其中有基础性肝病者药物性肝损伤发生率为66.3%，出现药物性肝损伤组的治愈率为86.6%，明显低于未出现肝损组(97%)。英国伦敦一结核病研究中心对1 529名确诊为活动性肺结核的患者治疗进行追踪，其中有105例(6.9%)发生结核药物性肝损伤，7例死亡病例中5例(4.8%)死因可归于出现结核药物性肝损伤[18]。国外有报道显示药物性肝损伤是引起急性肝功能衰竭的主要原因，无肝移植的情况下死亡率可高达50%，抗结核药物是其中引起药物性肝损伤的重要药物[19]。而本研究中，抗结核药物性肝损伤组治疗成功率较高，达92.75%；207例肝损伤患者中，仅2例(1%)死亡，死亡率较低。此结果考虑与一部分患者出现重度药物性肝损伤后停药未再治疗甚至因肝衰竭死亡而未继续回院追踪复查导致后期资料缺失排除入组有关。

综上所述，抗结核治疗药物存在不同程度的肝毒性，过去已有相关研究，本研究尝试在疗效上作更深入的探讨，结果显示无论在转归、病灶吸收、空调变化及最终疗效上，出现肝损伤患者表现更差，