左氧氟沙星致血糖异常589例文献分析

唐炯，刘颖

（四川省第二中医医院， 成都 610031）

左氧氟沙星为喹诺酮类抗菌药物，由日本第一制药株式会社研发，于1994年率先在日本上市，并于1996年获得FDA批准上市[1]。左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍。主要作用机制是通过抑制细菌DNA旋转酶(细菌拓扑异构酶Ⅱ) 的活性，阻碍细菌DNA合成而起到抗菌作用。临床用于革兰阴性菌和革兰阳性菌中的敏感菌株引起的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、皮肤软组织感染和败血症等[2]。左氧氟沙星因其抗菌谱广、抗菌活性强、口服生物利用度高、体内分布好、给药频次方便、使用前不需做皮试等特点而广泛应用于临床，在全球抗菌药物市场中，喹诺酮类抗菌药仅次于β-内酰胺类抗生素[3]。然而，左氧氟沙星在治疗疾病的同时所引起的不良反应也越来越引起临床医生的重视。有报道显示使用左氧氟沙星所导致的不良反应包括骨及软骨损伤、心脏损伤、肝损伤、过敏反应、精神异常、血糖异常等不良反应[2,4,5]。近年来，随着左氧氟沙星的广泛使用，其导致血糖异常(包括高血糖和低血糖)的不良反应已见报道。本研究检索1995-2018年以来发表的相关文献，对报道的589例左氧氟沙星引起的血糖异常患者资料进行分析，探讨左氧氟沙星导致血糖异常的成因、临床表现、诊断、影响因素及临床处理，以期为指导临床合理使用左氧氟沙星提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过中国期刊全文数据库和Pubmed数据库，检索1995年—2018年公开报道的有关左氧氟沙星引起血糖异常包括高血糖和低血糖不良反应的病例报道。剔除同一病例的重复报道及对患者年龄、性别、用药方法、发病情况等交代不清的报道，剔除相关综述文献，共查阅到符合标准的文献56篇，共计589例。

1.2 方法

对上述入选文献所涉及病例的基本信息、是否患糖尿病、临床表现、治疗方案、血糖异常出现时间等进行整理和归纳。

2 结果

2.1 一般资料

2.1.1 性别与年龄

报道的589例左氧氟沙星致血糖异常不良反应中，男性377例(64.01%)，女性185例(31.41%)，性别不详27例(4.58%)。年龄20～91岁，其中文献注明年龄＞60岁的患者281例。排除具体年龄数据不详的病例报道后，511例报道病例的平均年龄为65.58岁。

2.1.2 用药原因

患者多因为呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹部感染而使用左氧氟沙星导致血糖异常的发生，其中老年患者多因呼吸道感染。

2.1.3 给药途径与给药剂量

所有病例中注明给药途径的患者105例，其中97例患者为静脉滴注给药。而所有病例中有165例患者列出左氧氟沙星具体给药剂量，其中给药0.1～0.2g患者数为25例(15.15%)、0.3～0.4g患者数为78例(47.27%)、0.5g或超过0.5g患者数为62例(37.58%)，均在药品说明书规定用法用量范围内。

2.1.4 是否有糖尿病病史

所有发生血糖异常的事件的患者，有368例(62.48%)患者有糖尿病病史，199例(33.79)患者无糖尿病病史，还有22例未见描述。在明确说明有无糖尿病病史的病例中：其中有糖尿病病史的病例发生低血糖256例，高血糖101例，低血糖兼有高血糖3例；无糖尿病病史的病例发生低血糖109例，高血糖85例，低血糖兼有高血糖1例，见表1。

2.1.5 血糖异常发生的时间分布

589例左氧氟沙星用药后引发血糖异常中，最快发生血糖异常事件为给药10min即出现低血糖，最迟出现血糖异常的是在用药10d左右，其中314例发生在给药的0～10d内，其中30例发生在首次给药的1天以内，连续给药的18例发生在2～3d，8例发生在给药的4～5d；而有275例并未给出具体数据，见表2。

2.2 临床表现

左氧氟沙星引起的血糖异常包括低血糖，高血糖，以及先低血糖后高血糖表现。其中出现低血糖的患者378例，临床表现为：低血糖昏迷、全身乏力、面色苍白、头晕、出汗、饥饿感，急查随机血糖值1～3mmol/L；高血糖患者192例，临床表现为：极度口渴、意识障碍、心跳加快、呼吸缓加深、空腹和餐后血糖都增高，急查随机血糖值为10.66～32.6mmol/L；先低血糖后高血糖的患者7例表现为：给药前3d，随机血糖值为2.17mmol/L，停药后增致10.66mmol/L，其余12例患者出现低血糖或高血糖不详，见表3。

表1 有或无糖尿病患者发生血糖异常的分布

表2 血糖异常发生的时间分布

2.3 不良反应转归

出现低血糖和/或高血糖的患者，停用左氧氟沙星，并对症治疗后(对于低血糖静脉给予高糖；对于高血糖给予补液及胰岛素)，血糖恢复正常。绝大多数病例血糖恢复正常时间为0～7d。

3 结论与讨论

喹诺酮类抗菌药物均有引起血糖异常的报道[6]，但报道引起严重血糖紊乱的不良事件以加替沙星较多，因此在2006年施贵宝公司宣布停止生产加替沙星，并于2007年将该药从全球撤市[7]。左氧氟沙星为第三代喹诺酮类抗菌药，其药品说明书中对发生代谢及营养类疾病即低血糖或和高血糖的不良反应的频率描述为“较不常见”，发生率为0.1%～1%。本研究收集的文献资料显示发生血糖异常的病例中，男性(64.01%)患者多于女性(31.41%)，推测是可能为男性吸烟者的比例大于女性，而烟草中的尼古丁可以直接损害胰岛β细胞，影响胰岛素信号转导以及炎性因子表达异常引起胰岛素抵抗，进而引发一系列糖代谢紊乱，导致血糖异常[8]，同时烟草中的有些物质能够影响人体中的各种激素，并引起急性胰岛素进行性抵抗，使其血糖持续升高或紊乱[9]。

本研究收集的数据显示，左氧氟沙星的使用在老年(＞60岁)患者中更容易发生血糖异常，老年患者由于胃肠、肝肾等脏器功能减退，使药物在体内的处置过程受到不同程度的影响，使其可能对各种药物的敏感性增强。

发生血糖异常的患者中，有60%的患者有糖尿病病史，说明糖尿病患者使用左氧氟沙星发生低血糖或和高血糖的风险比无糖尿病患者风险更高。其药品说明书也明确提示：“联合应用喹诺酮类抗菌药物和抗糖尿病药物的患者可能出现血糖紊乱如高血糖和低血糖”。原因可能有：（1）糖尿病病人的口服降糖药与左氧氟沙星发生药物相互作用，如高蛋白结合率的降糖药格列本脲的蛋白结合率大于99%，而左氧氟沙星的蛋白结合率为47%～52%，同时使用会导致格列本脲的血药浓度增加，导致低血糖的发生[10]。（2）有报道显示左氧氟沙星为CYP3A4的抑制剂，而磺酰脲类降糖药主要经CYP3A4代谢，同样能导致降糖药的血药浓度增加，从而导致低血糖[11-12]。（3）有体外研究表明左氧氟沙星为药物转运体p-g糖蛋白的强抑制剂，而常用的口服降糖药磺脲类和二甲双胍为p-g糖蛋白的底物，左氧氟沙星能够影响磺脲类和二甲双胍类降糖药的分布及消除，导致血药浓度变化而引起血糖异常[13-14]。

表3 血糖异常的表现

左氧氟沙星导致血糖异常的机制暂不清楚，目前推测其导致低血糖可能的机制有：（1）可能与神经兴奋异常有关，左氧氟沙星具有兴奋迷走神经，抑制胰岛细胞中ATP敏感的钾离子通道的作用，从而抑制ATP的敏感性，使胰岛素分泌增加，引起血糖降低[15-16]。（2）可能与葡萄糖转运体有关，左氧氟沙星可抑制葡萄糖转运体mRNA和细胞表面葡萄糖转运体蛋白的表达及其对葡萄糖的转运，使胰岛素分泌增多而导致血糖降低。推测左氧氟沙星导致高血糖的机制可能为通过致胰岛细胞空泡化抑制胰岛素的生物合成和分泌，使胰岛素合成和分泌减少，最终导致胰岛素水平降低，从而诱发高血糖[17]。有相关动物实验研究发现，喹诺酮类药物可干扰某些与血糖相关的内源性物质如胰岛素、肾上腺素、组胺等的释放、影响葡萄糖转运体1的表达与功能、抑制机体糖异生等，从而导致血糖紊乱[18-19]。

综上所述，因本研究采用回顾性分析文献的方法，统计分析的样本量不够大，且一些病例的相关资料不是很完整，因此所得出的结论有待进一步的深入研究与证实。 但是，这些数据与结论也提示我们在临床工作中，尤其在口服降糖药的老年糖尿病患者上使用左氧氟沙星时，应密切监测患者的生命体征与血糖值，避免低血糖昏迷等严重血糖异常事件的发生。