甲硝唑联合乳酸菌制剂治疗妊娠期滴虫性阴道炎的Meta分析

闫亚芳，林赋桂，景双艳，魏莲花

(1 宁夏医科大学临床医学院，银川 750000； 2 甘肃中医药大学临床医学院，兰州 730000；3 甘肃省人民医院检验科，兰州 730000)

妊娠期滴虫性阴道炎是妇科门诊中常见的疾病。在孕妇中，由于激素水平和局部阴道环境的变化，阴道免疫力下降，导致阴道菌群紊乱，阴道滴虫增多。 除出现阴道局部不适外，还可出现各种妊娠合并症，危害围生期的母婴健康[1]。滴虫性阴道炎治疗常选用甲硝唑，其可杀死阴道毛滴虫，但不能改善阴道微生态，远期疗效较差，治疗后易复发[2]。除了考虑怀孕期间药物的有效性外，还应避免药物对胎儿的影响。乳酸菌阴道胶囊是一种常用的阴道局部使用制剂，联用甲硝唑治疗妊娠期滴虫性阴道炎效果较好[3]。目前关于甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎的临床研究较多，但尚无此方面的系统评价。因此，本研究采用RevMen 5.3软件对甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎的临床研究进行Meta分析，系统评价其疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准: ① RCT；② 女性，妊娠期，确诊为滴虫性阴道炎；③ 实验组为甲硝唑与乳酸菌制剂联用，对照组为单用甲硝唑；④ 对于重复文献，选择最新、最全面的文献。排除标准: ①非RCT；②数据不全；③同一研究多次发表的不同时间段数据；④ 缺少治疗效果评价的病例；⑤合并其他阴道炎或辅助其他药物治疗。

1.2 疗效评价

治愈：阴道症状消失，悬滴法或培养法 (－)； 显效：阴道症状明显好转，悬滴法或培养法 (－)； 有效：阴道症状有所好转，悬滴法或培养法 (－)； 无效：阴道症状无明显改变，悬滴法或培养法(＋)。 治愈、显效和有效合计为总有效。

1.3 文献检索

检索PubMed数据库，Cochrane图书馆，CNKI，万方数据库和维普数据库建库至2019年1月之前的所有文献。 中文数据库检索词包括“滴虫性阴道炎、 TV、乳酸菌阴道胶囊、延华、乳酸杆菌、乳酸活菌、乳杆菌、定君生、乳酸菌、定菌生、益生元和微生态制剂”。英文数据库检索词包括 fluconazole、lactobacillus、trichomonas vaginitis 。文献筛选和数据收集应由两名调查员独立完成，并相互核对，若有分歧，则由第三方介入解决或者协商解决。

1.4 质量评价

两位研究人员根据RCT质量评估标准独立评估所纳入的文献： (1)随机方法； (2)分配隐藏； (3)盲法，单盲或双盲； (4)报告失访或中途退出情况。 如果完全满足上述四个标准，是A级文献，表明该研究最不可能有偏倚存在； 如果满足(1)，而另外三条满足一个或两个，是B级文献，表明偏倚存在的可能性是中等的；如果只满足(1)，是C级文献，表明偏倚存在的可能性很高。

1.5 统计方法

使用RevMen 5.3软件进行该研究Meta分析，计数资料的研究效应测定指标选用相对危险度(RR)和95%可信区间 (95%CI)。采用卡方检验评估异质性，若p＜0.05，Ⅰ2≥50%，异质性存在，则进一步分析异质性来源，采用亚组分析减少异质性，若没有明显异质性，则选用随机效应模型进行Meta分析；若p＞0.05，Ⅰ2≤50%，则采用固定效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征和质量评价

共搜集到相关文献97篇，按照纳入和排除标准进行筛选，最终有23篇随机对照研究被纳入，共有2323例患者，其中实验组1171例(甲硝唑与乳酸菌制剂联用)，对照组1152例(单用甲硝唑)。其中5篇说明具体的随机方案，其余研究未描述具体方法。纳入研究的基本特征和质量评价见表1～2。

2.2 统计结果

纳入文献中对甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎的疗效评价指标多数按照痊愈、有效、无效等单项有序分类变量进行研究，少数研究为痊愈、显效、有效、无效，鉴于评价标准不一，故疗效评价分为总有效率及痊愈率两方面。

2.2.1 总有效率

本Meta分析的全部研究都报道甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎总有效率，各研究具有同质性(c2=16.80，p=0.77，Ⅰ2=0%)，采用固定效应模型合并效应RR=1.22, 95%CI (1.18,1.26)，组间差异有统计学意义(Z=11.73，p＜0.001)，可认为甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎的临床疗效优于对照组，结果见图1。

2.2.2 治愈率

有21篇研究都报道了甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎的痊愈率，各研究具有同质性(c2=8.66，p=0.99，Ⅰ2=0%)，采用固定效应模型合并效应RR=1.42, 95%CI (1.31,1.54)，组间差异具有统计学意义(Z=8.52，p＜0.001)，尚可认为甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎的临床疗效优于对照组，结果见图2。

表1 纳入研究基本信息

表2 纳入研究文献质量评价

图1 总有效率森林图

2.2.3 复发率

有10篇研究都报道了甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎的痊愈率，各研究具有同质性(c2=9.06，p=0.43，Ⅰ2=1%)，采用固定效应模型合并效应RR=0.20, 95%CI (0.13,0.31)，组间差异具有统计学意义(Z=7.28，p＜0.001)，可认为甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎的复发率低于对照组，结果见图3。

图2 治愈率评价森林图

2.2.4 不良反应发生率

有9篇研究都报道了甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎的痊愈率，各研究具有同质性(c2=7.80，p=0.45，Ⅰ2=0%)，采用固定效应模型合并效应RR=0.42, 95%CI (0.24,0.73)，组间差异具有统计学意义(Z=3.03，p=0.002)，可认为甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎的不良反应发生率低于对照组，结果见图4。

2.3 发表偏倚

为检验本Meta分析是否存在发表偏倚，对每篇研究实施漏斗图检验，结果显示漏斗图呈非对称分布，两侧数量不对称，提示研究存在一定的发表偏倚，见图5。

3 讨论

3.1 研究结果

图3 复发率评价森林图

图4 不良反应发生率评价森林图

图5 发表偏倚漏斗

本研究对23篇采用甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎的RCT进行Meta分析，得出以下结论：(1)甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎的总有效率、痊愈率及复发率评价结果与单用甲硝唑对比，差异均有统计学意义(p＜0.05),表明运用阴道用乳酸菌制剂改善阴道微生态平衡在一定程度上能够改善妊娠期滴虫性阴道炎治疗效果及减少复发次数；(2)甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎比单用甲硝唑不良反应发生率低，差异有统计学意义(p＜0.05)，提示甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗安全性较好。

3.2 临床意义

妊娠期滴虫性阴道炎是妇科中常见的妇科病，危及孕产妇和胎儿的健康，因此，要特别重视对于妊娠期滴虫性阴道炎的防治，早发现、早治疗，提高治疗效果[26]。阴道毛滴虫的大量存在会消耗和吞噬大量的上皮糖原，阻断乳酸的生成，导致阴道内的pH值升高，进一步抑制乳酸菌的生长并形成恶性循环[27]。因此，纠正阴道微生态失衡，恢复乳酸菌的优势地位是治疗滴虫性阴道炎的靶点[28]。近年来，从微生态学角度研究妊娠期滴虫性阴道炎的病因及治疗措施，应用乳酸菌及其代谢产物的微生态制剂辅助治疗妊娠期滴虫性阴道炎的生态疗法在临床被广泛应用。本文对这一系列临床研究进行Meta分析，对指导妊娠期滴虫性阴道炎的用药，提高疗效，较少复发及用药安全有重要意义。

3.3 研究的不足及展望

本Meta分析纳入研究均为RCT文献，文献的不明确或不适当的随机化可能会增加选择性偏差并影响结果的稳定性。大多数研究未明确表示是否采用盲法或分配隐藏，研究对象盲法及分配隐藏实施不足，可能导致实施偏倚和测量偏倚的产生。用药方法和疗程的不一致可能会对结果造成一定影响。我们已采用了多种措施来控制纳入研究的质量及确保研究结果的准确性，包括严格评价纳入文献质量、检查是否包含研究异质性，并使用Begg's检验来检测发表偏倚的存在与否。

基于现有临床证据，甲硝唑与乳酸菌制剂联用治疗妊娠期滴虫性阴道炎疗效优于单用甲硝唑有效改善临床症状，减少疾病发作次数，不良反应少，安全性高，值得临床推广使用。纳入研究存在的局限性影响我们取得更好的结果，因此在后续的研究中，建议扩大样本量，严格执行盲法及分配隐藏方案，详细记录试验方案，全面描述复发情况、失访情况及药物不良反应，以便对纳入研究质量评价、药物疗效、不良反应进行全面、系统的评价，来验证和更新本篇Meta分析。几乎所有女性的生殖道感染都伴随着生殖道微环境的改变，阴道微生态平衡仍是治疗各种阴道炎的研究热点，从微生态学角度研究病因及治疗措施，为疾病的治疗提供新的研究重点[29]。