窄谱抗生素

孙文霞 编译，刘源 审校

(成都大学四川抗菌素工业研究所，成都 610052)

1 前言

抗生素是医学史上最伟大的成就之一，有效、无毒的广谱抗菌药物为人类健康做出了不可磨灭的贡献。早期在没有明确病原体的条件下使用广谱抗菌药物，不仅能够有效地控制感染，挽救无数人的生命，还能够使许多现代医学手段，例如外科手术、早产儿护理、器官移植和癌症化疗等得以实现。然而，水可载舟亦可覆舟，抗生素耐药性不断增加，已经成为全球公共卫生的一大威胁。2014年，世界卫生组织(WHO)发出了警告称后抗生素时代即将来临。据估计，如果抗生素耐药性继续以当前速度增加，到2050年，全球每年将会有超过1 000万人死于抗生素耐药菌感染，造成经济损失达100万亿美元。解决抗生素耐药性危机需要采取多方面措施，包括加强抗生素管理，开发新型抗生素，发展替代疗法如宿主导向治疗和抗毒力药物，以及研发佐剂遏制细菌耐药机制。其中包括开发窄谱抗生素，即针对特定菌种/属的抗生素。本综述对窄谱抗生素的优势和挑战进行了讨论，总结了合理使用窄谱抗生素的诊断学研究进展，介绍了一些用于发现窄谱、病原体特异性抗生素的研究方法，重点介绍了该领域的最新进展，包括：小分子药物，细菌素和抗菌肽的应用，以及噬菌体和单克隆抗体治疗的研究现状等。

2 窄谱抗生素的优势

绝大多数抗菌化合物具有对抗多种细菌的活性，广谱抗生素的应用虽然为人类健康带来了巨大的贡献，另一方面，也带来了诸多问题。其中最突出的就是对目标治疗病原体或者其他细菌产生耐药性，包括暴露于抗生素的致病性和非致病性细菌。非致病性共生细菌作为抗性基因的储存库，持续多年后也可能会转变为致病性细菌，因而非致病性病菌耐药性也会产生有害后果。

另外，不加选择的使用广谱抗生素可能会危及宿主微生物群。该危害与抗生素治疗时间无关，即使是短期(7d)抗生素暴露，也可能导致肠道微生物菌群结构在治疗后两年内发生改变。在反复接触抗生素的情况下，微生物群可能永远都不会恢复到原始状态。微生物菌群遭到破坏会直接影响到一系列生理功能，如营养物供给，维生素合成和抑制病原体生长等。随之引发系列健康问题，包括：易感传染病(特别是艰难梭菌)，肥胖和糖尿病等代谢疾病，哮喘，肠易激综合征，过敏等免疫疾病。婴儿和幼童体内微生物系统缺乏多样性和稳定性，免疫系统发育在一定程度上取决于肠道微生物构成，因而对菌群破坏异常敏感，所以使用广谱抗生素会对婴儿和幼童造成极大危害。除了肠道微生物群外，复杂的口腔微生物群在维持口腔和全身健康方面也起着关键作用，一旦遭到破坏就会引发一系列健康问题，包括呼吸系统疾病、心血管疾病和脑血管疾病。窄谱抗生素不仅能够避免非目标病原体产生耐药性，还能够消除或降低对宿主正常菌群的损害，因而开发窄谱抗生素是一条能够战胜多重耐药(MDR)细菌感染的有效途径。窄谱抗菌治疗不能取代预防性治疗以及早期广谱抗菌治疗，如果患者出现危及生命的情况，如败血症或肺炎等，仍需要先进行广谱抗菌治疗，等确定致病菌后转换成窄谱抗菌治疗。窄谱抗生素还可用尿路感染，脓肿或皮肤和软组织感染，以及其他无生命威胁的疾病，尤其是一些常见疾病。

3 窄谱抗生素面临的挑战

当然，开展窄谱抗菌治疗还面临着诸多挑战，其中最重要的就是寻求快速、准确、灵敏的鉴定细菌病原体的诊断分析技术。此外，窄谱抗生素的临床应用还将取决于医生教育，要求医生从经验性治疗转向针对性治疗。发现和开发新型窄谱抗生素也面临着经济方面的挑战。药物的市场规模应当与疾病的普遍程度成正比，同理与广谱药物相比，窄谱抗菌药物的应用范围更为有限。耐药率的降低能够延长窄谱抗生素的生命周期，从而抵消感染病例数量下降导致的经济效益减少。如果窄谱抗菌药物能够缩短患者的住院时间，并降低死亡率和发病率，那么它们的售价应该更高。以鲍曼不动杆菌为例，据报道在重症监护室(ICU)中，该菌的致死率高达60%，有人认为应该针对该菌开发价格更高的窄谱药物。

由广谱抗生素转向窄谱或病原特异性抗生素，需要制药企业转变研发模式。多年来，制药企业一直致力于寻找具有抗多种革兰阳性菌和革兰阴性菌的广谱抗生素，不符合要求的化合物就会从抗生素发现程序中剔除。而这些曾经被淘汰的化合物现在有可能成为发现新型窄谱或病原体特异性药物的线索。同时监管方面的改变也是至关重要的，欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药物监督管理局(FDA)最近公布针对多种疾病中MDR病菌有效的窄谱抗生素申报可获得加快注册审批。随着GAIN法案(GAINAct)和快速通道激励措施的出台，开发新型窄谱抗生素比过去更加可行和有利可图。

4 致病菌的鉴定诊断方法

多年来，医生们在未进行任何微生物学诊断的情况下，能够安全有效地使用广谱抗生素治疗多种细菌感染。由此形成的经验化治疗习惯大大降低了临床微生物学诊断的重要性，因而开发快速、准确、灵敏的诊断检测方法使窄谱治疗行之有效(甚至是从前使用的方法，如抗体疗法)也未引起广泛关注。近年来随着耐药菌日益流行, 如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐卡巴培南肠杆菌科(CRE)，经验性治疗也更加普遍。治疗方案中通常使用“最后一道防线”的药物，例如糖肽类、碳青霉烯类和多黏菌素抗生素，进一步加剧了多药耐药微生物的出现和传播。

近年来，随着细菌耐药性不断增加，有效抗菌药物的数量在不断减少，显然，研发出快速识别特定病原体的诊断检测方法至关重要。细菌培养法耗时较长，初步培养需要24～48h(在这段时间内，通常使用广谱抗生素)，确定出微生物之后进行药敏试验仍需要24～48h。在2015年的一项传染病从业者调查中，31%的人认为患者在等待血液培养结果期间中使用了不正确的抗生素。除了周期长以外，如果在患者接受了抗菌治疗后采样，细菌培养法还可能得出假阴性结果。除细菌培养法外，可用于微生物鉴定的其他传统方法包括：革兰染色、显微镜法、荧光标记单克隆抗体、酶联免疫吸附法(ELISA)和标记代谢物的放射性检测，例如结核分枝杆菌可将14C标记的棕榈酸代谢产生14C标记的二氧化碳。与培养法相比，虽然这些方法耗时更短，但是灵敏度较低，不能用于药物敏感性试验。最近几年，聚合酶链反应(PCR)和新一代测序技术(NGS)等核酸扩增技术(NAATS)的发展，以及将其他快速、高分辨率技术(如MALDI-TOF质谱指纹图谱)引入临床诊断，改变了病原体的鉴定方法。

目前，基于NAAT的病原体检测法普遍应用于临床微生物检查实验室，并且最近推出的商业化多重PCR检测法能够从单一标本中快速、特异地检测出病原体。尽管使用基于PCR的方法直接对血液进行分析可能会受到铁、肝素和免疫球蛋白等PCR-抑制剂的干扰，但是与培养法相比，该方法不仅能够加速病原体检测(细菌鉴定可在3～6h内完成)，还可以在血液培养结果呈阴性，难以获得足够量的血液进行培养鉴定，以及已采用经验性抗生素治疗等情况下进行病原体鉴定，所以在血液感染方面具有很好的应用前景。此外，市场上已经有用于下呼吸道感染相关细菌病原体检测的多重聚合酶链反应(PCR)投入商用。由于即使有机体被杀死或清除，也可以检测出生物体的DNA，所以PCR技术的主要缺点是可能出现假阳性结果，此外，由于引物是针对某些基因的，在感染过程中特别是在抗生素耐药性因素的作用下可能会出现基因突变或丢失，因而可能出现假阴性结果。

长期以来传统的测序技术，如毛细管电泳测序或焦磷酸测序，一直与基于NAAT的病原体鉴定方法相结合，为90%以上的被测菌株(所有微生物)进行了菌属鉴定，65%～85%的菌株提供了菌种鉴定。NGS具有更高的准确度，有可能检测出抗生素耐药性因素的毒力标志，但需要大量的生物信息学来进行数据分析。由于生物体即使被清除了，DNA也可能会出现在样本中，所以与PCR技术一样，NGS也会受到一些限制。

采用MALDI-TOF MS指纹图谱进行细菌病原鉴定已经广泛应用于世界各地的临床微生物学实验室。该方法具有快速(鉴定周期通常会缩短至少一个工作日，对于生长较慢的物种缩短时间多达几日)、准确、经济等特点。MALDI-TOF MS可以直接对细菌菌落进行检测鉴定，将细菌菌落直接加在MALDI靶板上，然后将生成的光谱与标准光谱数据库进行比对。在大多数情况下，由于达不到检测限，对临床样本进行直接检测是不可行的；但是某些临床样本，如尿液(必须在检测前进行前处理)和脑脊液，含有足够多的细菌量可以直接检测。MALDI-TOF MS也可用于血液培养的微生物鉴定；可以先将样本从阳性血培养瓶中接种到固体培养基上进行传代培养，经过短时间孵育(2～4h)后，进行MALDI-TOF MS分析；还可以在去除外源大分子后直接进行血培养瓶测定。在脓毒症危重期，从阳性血培养中直接鉴定病原体，比常规处理相比，检测周期至少可以缩短一日，而且还能鉴定出致病菌的菌种。

MALDI-TOF指纹图谱鉴定细菌病原体的局限性包括：无法准确识别多种微生物感染；或无法准确区分具有类似光谱特征的生物体，例如使用现有运算法无法准确地区分出大肠埃希菌和志贺杆菌。某些不动杆菌也是如此，但随着数据库的不断更新，这个问题最终能被克服。最近一项新技术是利用MALDI-TOF检测细菌脂质和多糖，该方法能够更好地区分混合培养物中的不同菌种，随着这项技术的进一步发展，可具有更高的准确度和灵敏度。

其他可用于细菌鉴定的方法包括荧光原位杂交法(FISH)、电化学生物传感器检测法和快速抗原检测法。FISH法多年来一直用于血流感染诊断，目前已设计出专门针对细菌核糖体RNA的探针，可用于95%以上血流感染相关病原体的鉴定。在一项115份阳性血培养(包括细菌和真菌)的研究中，该方法在2.5h内完成了111份样本的科、属或种级鉴定，而常规培养方法需要1～3d才能完成。

电化学生物传感器检测法可用于尿路感染(UTI)病原体鉴定。传感器的工作电极含有生物素修饰的捕获探针，可与细菌16S rRNA靶序列杂交，对细菌性尿路感染临床相关病原体有特异性。荧光素修饰的检测器探针继续与rRNA靶基因杂交，通过辣根过氧化物酶(HRP)连接抗荧光素抗体实现对靶标-探针杂交的检测。据报道，可以在6h之内实现对临床尿样中特定病原菌的鉴定，利用现有的特异性探针，可对98%的革兰阴性细菌进行菌种鉴定，而且还可以鉴定多种细菌感染的病原体细菌种类。

快速抗原检测利用抗体-抗原相结合可产生可见性反应，在临床上成功用于鉴定急性咽炎最常见的致病菌—A类β-溶血性链球菌(GABHS)。该方法支持床旁检测，可在大约15min内得出结果，特异性大于95%，灵敏度大于或等于90%，而培养法则需要2d时间。快速抗原检测法的检测范围有限，目前仅适用于少数特定病原体，但也有可能扩展到其他病原体，尤其是临床症状具有某种特殊感染指征。

一些公司已经认识到采用窄谱抗菌药物治疗某些临床适应症需要进行菌种鉴定，并着手投资开发诊断方法。例如，在2016年，MedImune公司与Cepheid公司合作，后者开发了Xpert®检测(PCR检测)，两者合作期望早期检测铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，使患者能够采用单克隆抗体进行治疗(见下文)。另一个例子是罗氏公司收购了GeneWEAVE BioSciences公司，GeneWEAVE公司正在开发利用非复制噬菌体的病原体特异性诊断技术。由于噬菌体的特异性，这项技术在检测活菌方面比现有方法更为灵敏，因此具有很大的应用前景。近年来，该技术被用于噬菌体/ELISA法进行结核分枝杆菌检测。

5 窄谱抗生素的开发

开发对特定菌种/属具有特异性的抗菌药物的方法包括：以目标菌的特异蛋白和通路为靶点，利用对特定细菌有特异性的细菌素和抗菌肽，以及全细胞表型筛选。下文介绍了一些抗对人类最具威胁性的病原体(包括ESKAPE病原体、艰难梭菌和结核分枝杆菌)的窄谱抗菌药物的研究进展。

5.1 窄谱抗结核分枝杆菌药物

结核分枝杆菌是结核病(TB)的致病因子，感染者约占全球人口的三分之一。2015年，结核病是全球头号传染病杀手，估计造成180万人死亡，超过艾滋病和疟疾的总和。3/4的一线抗结核药物为窄谱抗生素，如异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇(图1中化合物1,2和3)，对分枝杆菌以外其他细菌活性很低或没有活性。然而，即使是对药物敏感的结核病，采用特异性抗生素和广谱抗生素利福平联合用药，治疗周期也需要6个月。在多重耐药菌株日益普遍的情况下，通常采用多种广谱抗生素治疗，包括氟喹诺酮类和氨基糖苷类等二线广谱抗菌药，而且治疗时间很长，往往会持续2年。漫长的治疗周期表明人类将会最大程度地暴露于抗生素，这无疑会对共生菌群产生相当大的影响。鉴于结核病的治疗周期较长，开发新型窄谱抗结核药物，减少对广谱抗生素的依赖，具有很重要的意义。

二芳基喹诺酮类药物贝达喹啉(Bedaquiline)(图1中化合物4)，可选择性作用于分枝杆菌ATP合成酶，对分枝杆菌有抗菌活性，于2012年获得美国FDA批准用于治疗耐多药结核病(MDR-TB)。Bedaquiline对非复制性和复制分枝杆菌，以及耐药和非耐药结核杆菌均有活性。Bedaquiline主要通过CYP3A4进行代谢，对hERG通道具有较强的抑制作用，因此，该药的适应症有限，只有当不能提供其他有效的治疗方案，或者风险评估证实其利大于弊时，方可使用本品。

霉菌酸为分枝杆菌细胞外膜的关键组成成分，分枝杆菌膜蛋白3(MmpL 3)则是将海藻糖-单霉菌酸酯(TMM)中的霉菌酸转运到细胞外膜所必需的载体。MmpL 3是分枝杆菌中必不可少的分子，也是放线菌特有的，因而可能是新型窄谱抗菌药物开发的重要靶点。近年来，结核分枝杆菌和部分非结核杆菌(NTM)的检出率呈增高趋势，严重威胁人类健康，目前已研制出一系列含有吲哚的化合物作为 MmpL 3抑制剂，经证实对结核分枝杆菌和部分非结核杆菌(NTM)均显示出强大的体外抗菌活性。其中先导化合物(图1中化合物5)对结核分枝杆菌和一些NTM病原体，包括人类最常见的NTM病原体—维氏菌复合体(MAC)，表现出很强的抗菌活性。化合物5对分枝杆菌具有选择性，对铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌无效，即使浓度高达160μg/mL，也未见到对铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌的生长有抑制作用。在结核分枝杆菌感染的小鼠模型中，口服给药后，该化合物的抗菌活性呈剂量依赖性，表明这类化合物有望开发成为新型抗结核分枝杆菌药物。

图1 对结核分枝杆菌具有活性的窄谱抗菌化合物

癸异戊二烯磷酰基-β-D-核糖2'-差向异构酶1(DprE1)为分枝杆菌所必需的黄素酶，在细胞壁成分阿拉伯半乳聚糖的生物合成中起着重要作用，被认为是开发新型抗结核药物的一个潜在靶点。目前已经报道了几种DprE1抑制剂，首先是1,3-苯并噻嗪-4-酮(苯并噻唑)类化合物，包括BTZ043 和PBTZ169(图1中化合物6和化合物7)。BTZ043显示出很强的抗分枝杆菌活性，对代表性革兰阳性菌(金黄色葡萄球菌和黄体微球菌)和革兰阴性菌(铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌)菌株没有活性。另一类DprE1抑制剂是1，4-氮杂吲哚类化合物，与苯并噻唑类不同，它通过非共价机制抑制DprE1。该系列的先导化合物8和9(图1中化合物8和化合物9)在急性和慢性小鼠肺结核模型中均表现出体内抗菌活性。在利用全细胞表型筛选生物膜形成抑制剂的过程中发现了TCA1(图1中化合物10)，它不仅能够抑制DprE1，还可以抑制MoeW，MoeW是一种参与钼辅助因子(MOCO)生物合成的酶。TCA1对分枝杆菌具有选择性，对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌无活性。该化合物对包括耐药菌株在内的复制性和非复制性结核分枝杆菌都有活性，并且在急性和慢性小鼠肺结核模型中呈现出体内抗菌作用，因此具有开发成新型窄谱抗结核药物的巨大潜力。

5.2 窄谱抗艰难梭菌药物

如前所述，使用广谱抗生素会破坏肠道共生菌群，从而会导致机会致病菌艰难梭菌(C.difficile) 定植。在美国，艰难梭菌每年大约造成25万例感染，包括需要入院治疗以及已住院患者，其中有14000例是致命的。由此每年还会产生至少10亿美元的医疗费用。艰难梭菌能够产生孢子，这令其难从表面清除，并且能够迅速传播。尽管采用了多种抗生素(通常是甲硝唑和万古霉素)高剂量、延长疗程治疗，但高达65%的艰难梭菌定植患者仍会复发，这与微生物群低多样性相关。此外，口服万古霉素和甲硝唑治疗可能会引起万古霉素耐药屎肠球菌(VRE)的肠道定植。窄谱抗生素能够使肠道菌群快速恢复正常，可为艰难梭状杆菌感染的治疗带来巨大帮助。目前已有几种化学结构正在开发。

窄谱大环内酯类化合物非达霉素(Fidaxomicin，图2中化合物11)于2011年被美国FDA批准用于治疗艰难梭菌感染。非达霉素对革兰阳性厌氧菌具有选择性，对葡萄球菌和肠球菌等革兰阳性需氧菌表现出很低抗菌活性，对革兰阴性菌无活性。非达霉素在结肠中的浓度很高，而全身系统暴露很低。除了抗菌活性外，非达霉素还能抑制艰难梭菌孢子的形成和毒素产生。与万古霉素相比，采用非达霉素可更大程度地保护肠道微生物群，降低VRE的发生率，而且可以有效降低艰难梭菌感染的复发率。

其他抗艰难梭菌的窄谱抗生素还包括Ridinilazole(SMT19969，图2中化合物12)，作为一种新型抗生素，其作用机制尚不明确可能与细胞分裂受损有关。与非达霉素相比，Ridinilazole对艰难梭菌显示出相当或更强的体外抗菌活性。与万古霉素或甲硝唑相比，Ridinilazole显示出更强的抗菌活性，具有较长的抗菌后效应，并且全身吸收较低。Ridinilazole的抗菌谱非常窄，其抗革兰阴性厌氧菌的活性比万古霉素和甲硝唑低，对革兰阳性菌无抑制作用，包括金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌和几种链球菌。与非达霉素相比，Ridinilazole对其它革兰阳性厌氧菌的选择性更强，仅对无公害梭菌和部分乳酸菌有效。在克林霉素诱导的艰难梭菌感染仓鼠模型中，Ridinilazole与非达霉素疗效相当，比万古霉素疗效更好，治疗28d Ridinilazole组的存活率为90%～100%，而万古霉素的存活率仅为10%。最近的一项Ⅱ期临床试验(于2015年8月完成)表明Ridinilazole具有良好的耐受性，与万古霉素相比具有非劣效性(NI，界值：10%)，疗效优于万古霉素。

此外，利用细菌素寻找新药也是窄谱抗艰难梭状杆菌感染药物开发的途径之一。细菌素是细菌通过核糖体合成机制产生的小分子多肽，对同源菌种具有拮抗作用。其中一种有开发潜力的细菌素是由苏云金杆菌(Bacillus thuringiensis)菌株产生Thuricin CD。Thuricin CD由两种不同多肽组成，分别是Trn-α和Trn-β，对临床主要致病菌株表现出与万古霉素和甲硝唑相当的体外抗菌活性，并且对人远端结肠模型中共生肠道微生物群的组成没有显著影响。

图2 窄谱抗艰难梭菌化合物

5.3 窄谱抗ESKAPE病原体药物

屎肠球菌，金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌和肠杆菌被统称为ESKAPE病原体，这些细菌几乎占据了美国所有医院感染的1/3。目前临床上已经分离出对现有抗菌药物都耐药的ESKAPE菌株，迫切需要新的治疗方案。

肠球菌是一种主要的临床致病菌，通过固有的和后天获得的耐药机制，对几乎所有临床使用的抗生素都有潜在的耐药性。在美国每年造成大约6.6万例医院感染，其中20，000例是由对万古霉素耐药的菌株引起的，导致大约1300人死亡。万古霉素耐药屎肠球菌占重症监护室肠球菌感染的25%，并对FDA批准用于治疗VRE的两种抗生素(喹诺普利斯坦-达尔福司汀和利奈唑胺)均耐药，这意味着迫切需要新的药物来治疗万古霉素耐药屎肠球菌感染。

从120万青霉素结合蛋白2a(PBP 2a)抑制剂类似物化合物库中初步虚拟筛选出一系列1,2,4-三唑啉[1,5-a]嘧啶类化合物，它们对屎肠球菌具有很强的选择性和活性。初步筛选出的化合物13(图3，化合物13)，对屎肠球菌的最低抑制浓度为8μg/mL，并且对其他Eskape病原体均无活性。围绕这一骨架结构合成出化合物14(图3，化合物14)，它对临床分离的屎肠球菌菌株具有与化合物13相当或更好的抗菌活性。化合物14的作用机理是抑制肽聚糖的生物合成，有趣的是，尽管是在利用 PBP2a进行初筛的过程中发现了这类抗生素，但是其作用机制却不是抑制青霉素结合蛋白。虽然目标物有待深入研究，但这类窄谱抗生素有望开发成对抗屎肠球菌感染的药物。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)每年大约造成80461例感染和11285人死亡。目前，万古霉素、达托霉素和利奈唑胺被用于治疗MRSA感染，但与VRE相似，已经出现了对这三种药物的耐药性。一种新型抗菌肽被认为是治疗金黄色葡萄球菌感染的潜在窄谱抗菌药物。MP1106是基于真菌防御素菌丝霉素(Plectasin)设计的，对许多革兰阳性菌具有抗菌活性，通过与肽聚糖中间脂质II结合而发挥作用。MP1106对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较母体肽高，对革兰阳性致病菌猪链球菌也表现出较强的活性，还对其他革兰阳性细菌(包括一些芽孢杆菌)表现出中等活性。MP1106对表皮葡萄球菌或试验中的任何一种革兰氏阴性菌都没有显示出抗菌活性，表明其可能开发成对抗包括金黄色葡萄球菌在内的革兰阳性菌的窄谱抗菌药物。

对于鲍曼不动杆菌，由于其致死率非常高(＞60%)，而且患者可能会在感染后48～72h内死亡，因此更加迫切需要针对该菌的菌种鉴定和新型治疗方法。在美国，鲍曼不动杆菌仅占所有医院感染的的1.8%，估计每年造成45000-83000例感染。相比之下，在亚洲、南美洲和中东，它是最主要的医院感染致病菌。鲍曼不动杆菌感染率的不断上升以及耐药性的增加，促使新的鲍曼不动杆菌小分子干预和非传统治疗方法的发展。与大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌相比，鲍曼不动杆菌具有独特的生化特性和细胞膜成分，因而更适合开发窄谱抗菌药物。

1,2,4-三唑烷-3-硫酮类化合物就是一类专门针对鲍曼不动杆菌的小分子窄谱抗生素，其靶标为鲍曼不动杆菌的脂肪酸生物合成/延长。这些化合物对包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌在内的其他菌株均无活性，其中先导化合物15(图3中化合物15)对感染了一株高毒力鲍曼不动杆菌(AB 5075)的大蜡螟表现出活性。

还应该指出的是，针对鲍曼不动杆菌感染，还可以采用一些非小分子、非传统的抗菌药物。例如，一项美国陆军/海军合作表明，在体内创伤模型中使用“噬菌体鸡尾酒”能够成功地对抗鲍曼不动杆菌菌株，随后，一种鸡尾酒疗法被成功地用于治疗一名受感染的患者。噬菌体产品细胞溶解酶可成功地用于鲍曼不动杆菌(A.baumannii) 感染治疗。最近，有报道证实一种非传统药物单克隆抗体可以从小鼠的血流感染中根除鲍曼不动杆菌。抗体的目标是细菌荚膜，细菌荚膜具有菌种特异性，也可能具有菌株特异性，从而限制了抗体的效用，可采用鸡尾酒法对抗其他菌株的荚膜。

图3 对抗ESKAPE病原体的窄谱抗菌化合物

铜绿假单胞菌是医院感染的主要病原菌之一，据估计，美国每年有51000例感染，大约400人死亡。随着多重耐药铜绿假单胞菌株的增加，需要人们不断寻求新的抗菌策略。其中一种治疗方法是使用细菌素，它对临床相关病原体具有高度特异性和抗菌活性，可能开发为窄谱抗生素。例如L1PA细菌素，它由几种细菌产生，包括假单胞菌：恶臭假单胞菌(P.putida)、P.protgens和丁香假单胞菌(P.syringae)、植物病原黄单胞菌(Xanthomonas citri)和人类病原体洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cenocepacia)。L1PA细菌素如脓菌素L1(PyoL1)，对D-鼠李糖具有很高的亲和力，D-鼠李糖是铜绿假单胞菌细胞膜中常见多糖抗原(CPA)的组成部分，因此对铜绿假单细胞菌表现出特异性。PyoL1对大多数铜绿假单胞菌具有抗菌活性，对其他假单胞菌没有抗菌活性。据报道，另外一种脓菌素Pyocin S5对几种铜绿假单胞菌菌株显示出抗菌活性，即使在高达2.16 mg/mL的浓度下对大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌也无活性。

值得注意的是，正如上文鲍曼不动杆菌中所讨论的那样，单克隆抗体也可以作为窄谱抗菌药物治疗其他细菌感染，例如，Medimune公司开发了一种针对铜绿假单胞菌的双特异性抗体。MEDI3902针对III型分泌系统蛋白PcrV和psl Psl多糖，两者在免疫逃避和生物膜形成中起关键作用。MEDI3902可以保护小鼠免受致死性铜绿假单胞菌感染，目前正在开展临床试验。此外还有人免疫球蛋白G1(k)单克隆抗体MEDI4893，它主要针对金黄色葡萄球菌α毒素，证明对人体安全，目前正在进行二期临床试验中。这些产品是继最近由FDA批准用于预防艰难梭菌感染的Bezotoxumab之后开发的，主要针对两种ESKAPE致病菌。此外，随着更多单克隆抗体的开发，与窄谱小分子联合用药也可能是一种有效的方法。

6 结语

目前人类正面临着抗生素耐药性危机，需要开发更多新药来应对这一威胁。广谱抗生素为人类带来了巨大的社会效益，同时也带来了诸多危害，其中最主要就是耐药性的产生以及破坏宿主微生物群。窄谱抗生素可选择性对抗某种特定的菌株或菌属，因而开发新型窄谱抗菌药物可能会化解耐药性危机。本文介绍了几种对抗临床最常见病原菌，包括：几种ESKAPE病原体、机会性肠道定植艰难梭菌和慢性感染性结核分枝杆菌等的窄谱抗菌药物。此外，还介绍了临床上用于治疗艰难梭菌感染的新型窄谱抗菌药物非达霉素以及用于治疗耐多药结核病的新药贝达喹啉。虽然在临床上推广窄谱抗菌药物任重而道远，但是由于其具有自身优势，随着诊断技术的不断发展，窄谱抗菌药物将会在抗菌治疗中发挥越来越重要的作用。