曹昕彤,申鼎成,黄耿文,林嘉晏,宁彩虹,李嘉荣,纪连栋,魏伟,陆晔斌
(中南大学湘雅医院 普通外科/胰胆外科,湖南 长沙 410008)
术后胰瘘(postoperative pancreatic fistula,POPF)是胰十二指肠切除术(pancreatic oduodenectomy,PD)后的主要并发症之一,也是导致患者术后迟发出血、腹腔感染甚至死亡最重要的原因[1-3]。精确地预测POPF并采取针对性的预防措施,对于降低PD术后并发症发生率和病死率具有重要意义。本研究前瞻性收集中南大学湘雅医院2017年12月—2019年6月间84例PD术病例,研究POPF的预测因素,并建立相应的POPF预测模型。
2017年12月—2019年6月,前瞻性收集中南大学湘雅医院连续收治的84例行PD术的患者,其中男47 例(56.0%),女37例(44.0%);年龄27~76岁,中位年龄58岁。手术方式包括78例经典PD和6例保留幽门的PD(pylorus-preserving PD,PPPD);病理类型包括胰腺癌28例(33.3%),十二指肠乳头癌23例(27.1%),胆总管下段癌10例(12.0%),胰腺囊性肿瘤5例(6.0%),慢性胰腺炎5例(6.0%),十二指肠或胰腺间叶源性肿瘤5例(6.0%),壶腹癌3例(3.6%),胰腺导管内乳头状黏液瘤3例(3.6%),胰腺神经内分泌肿瘤1 例(1.2%),胆总管炎性狭窄1例(1.2%)。
消化道重建顺序均采用Child 法,吻合完成后常规于胰肠吻合口前方和后方(或胆肠吻合口后方)各放置1根28 F腹腔引流管予以引流。胰肠吻合方式包括改良Blumgart吻合(modified Baumgart anastomosis,M-BA)[4]33例,单层端侧套入式吻合(one-layer end to side dunking pancreaticojejunostomy,OESDP)[5]44例和胰管对黏膜吻合(duct-to-mucosa anastomosis,DMA)[6]7例。⑴ M-BA:以3-0 prolene线U型贯穿缝合胰腺全层及空肠黏膜后壁浆肌层,将胰管内硅胶引流管通过空肠戳孔置入空肠内,收紧U型缝线打结后带针线反向缝合空肠前壁浆肌层,收紧打结,完成吻合。⑵ OESDP:沿空肠长轴纵行切开约4~5 cm,胰管内置硅胶引流管,将胰腺断端完整套入空肠中,单层连续缝合胰腺实质与空肠浆肌层,收紧打结,完成吻合。⑶ DMA:单纯间断缝合胰腺实质全层与空肠浆肌层,胰管内置硅胶引流管,间断缝合胰管与空肠浆肌层的前壁和后壁;外层以间断缝合胰腺实质和空肠全层进行加固,完成吻合。
1.3.1 POPF 诊断标准参照2016年版胰瘘国际研究小组(International Study Group of Pancreatic Fistula,ISGPF) 的定义:术后>3d 时,腹 腔引流液淀粉酶含量大于血清淀粉酶正常值上限的3 倍,且与临床治疗及预后相关[7],仅包括B 级和C 级POPF,不包括生化瘘(Biochemical leakage,BL)。BL:仅术后第3 天或以后腹腔引流液淀粉酶升高达正常值上限3 倍,而对临床结局无任何影响。B 级POPF:满足以下情况中的任意一种:⑴ 腹腔引流管留置时间>3 周;⑵ 因POPF而改变了临床治疗方案;⑶ POPF 继发胰周积液需经皮或内镜下穿刺引流;⑷ POPF 相关出血需血管造影介入止血;⑸ POPF 导致感染,但无脏器功能衰竭。C 级POPF:满足以下情况中的任意一种:⑴ 需再次开放手术处理POPF 相关并发症(如假性动脉瘤破裂出血、腹腔脓肿形成、吻合口破裂等);⑵ POPF 导致器官功能衰竭;⑶ POPF 导致死亡。
1.3.2 术后胆瘘 指术后>3 d 时,腹腔引流液胆红素大于血清胆红素正常值上限的3 倍或经胆道造影检查证实存在胆道渗漏[8]。
1.3.3 术后出血 诊断标准参照2007年版ISGPF的定义:包括腹腔出血和消化道出血两种,并根据其是否发生在术后24 h 内分为早期出血和迟发性出血[9]。
1.3.4 延迟性胃排空障碍 诊断标准参照2007年版ISGPF 的定义:指术后需持续胃肠减压超过3 d、无法耐受经口固体饮食直至术后第7 天或经上消化道碘水造影证实存在胃蠕动减弱[10]。
1.3.5 肺部并发症 指术后经血常规、痰培养、血气分析、胸部X 线或肺部CT 等检查诊断的肺部感染,胸腔积液,肺不张和ARDS 等。
1.3.6 术后并发症等级 等级划分参照Clavien-Dindo 分级系统,其中III 级及以上的并发症被认为是严重并发症[11]。
1.3.7 胰瘘风险评分(fistula risk score,FRS) 由Callery 等[12]最先提出,为用于评估POPF 发生风险的评分系统,包含胰腺质地、胰管直径、病理性质和术中失血量4 个指标,分值范围为0~10 分。术中通过主刀医师触诊胰腺实质判断质地软硬,量尺测量胰管直径,术后记录术中失血量,并结合病理结果当场评判FRS 分值。分值越高,提示POPF发生风险越高。
术后常规预防性使用抗生素以及营养支持等治疗,并根据术者经验及患者术后情况选择预防性使用生长抑素。PD患者术后的腹腔引流管均采用延迟性拔管策略(留置时间≥7 d)。每例患者常规于术后第1天检测腹腔引流液淀粉酶(drainage fluid amylase on postoperative day 1,DFA1)和腹腔引流液细菌培养(drainage fluid bacterial culture on postoperative day 1,DFBC1),并于术后第3、7天动态复测腹腔引流液淀粉酶。若患者术后第7天腹腔引流液淀粉酶处于正常范围,且引流管引流量<10 mL/d,可排除POPF的诊断,并于次日拔除腹腔引流管。反之,则适当延长拔管时间,动态观察患者病情变化。
计数资料以例数(百分比)[n(%)]表示,其比较采用χ2检验;计量资料中符合正态分布的数据以均数±标准差(±s)表示,其比较采用t 检验;符合偏态分布的数据以中位数(范围)[M(范围)]表示,其比较采用Mann-Whitney U检验。多因素分析采用Logistic回归模型,筛选有意义的因素建立POPF 预测模型,并应用受试者操作特性曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)进行分析。以上均通过SPSS 22.0统计软件分析,当P<0.05时认为差异有统计学意义。
本研究84例患者中,共35例术后出现胰瘘,POPF率为41.7%(35/84);其中B级者31例,C级者4例。无POPF者共49例,其中BL者10例,均未经特殊处理而自行痊愈,且于术后3 周内拔除腹 腔引流管。31例B 级POPF中,6例 因继 发胰周包裹性积液或胰周感染而行经皮穿刺引流(percutaneous catheter drainage,PCD),2例因继发迟发性腹腔内大出血而行DSA栓塞止血,以上8例均于上述治疗后好转,其余23例均经保守治疗后痊愈。4例C级POPF均合并迟发性腹腔内大出血,其中3例因低血容量性休克死亡,1例经再次开腹手术后治愈,POPF病死率为8.6%(3/35)。
全组术后并发症率为57.1%(48/84),术后30 d内病死率为4.8%(4/84);除POPF外,其它并发症还包括术后出血13例(15.5%),术后胆瘘7例(8.3%),延迟性胃排空障碍4例(4.8%),肺部并发症33例(39.3%)。与无POPF组比较,POPF组的术后胆瘘发生率(17.1% vs.2.0%,P<0.05)、肺部并发症发生率(71.4% vs.16.3%,P<0.001)、严重并发症发 生率(45.7% vs.8.2%,P<0.001)均明显升高;术后住院时间明显延长[(20.1±9.1)d vs.(14.8±5.7)d,P=0.001]、住院费用明显增加[(11.6±3.5)万元vs.(9.6±2.2)万元,P<0.01];而在延迟性胃排空障碍、术后出血、术后30 d内病死率和再入院率等方面则两者均无统计学差异(均P>0.05)(表1)。
35 例POPF 病例中,DFBC1阳性率为60.0%(21/35)。其中,11例为单一菌种培养阳性(52.4%,11/21),10例为多菌种混合培养阳性(47.6%,10/21)。肠球菌属阳性率为40.0%(14/35),其中包括屎肠球菌(10例次),粪肠球菌(3例次)和小肠肠球菌(1例次)。肠杆菌属阳性率为28.6%(10/35),其中包括肺炎克雷伯菌(5例次),大肠埃希菌(4例次)和产酸克雷伯菌(1例次)。不动杆菌属阳性率为8.6%(3/35),其中包括鲍曼不动杆菌(2例次),琼氏不动杆菌(1例次)。其它菌种还包括脆弱拟杆菌(1例次),嗜麦芽窄食单胞菌(1例次)。
表1 PD 术后POPF 与其他指标的关系Table 1 Relations of POPF following PD with other variables
单因素分析显示,胰腺质地、胰管直径、病理性质、FRS、DFA1、DFBC1和术后第1 天血清白蛋白(serum albumin on postoperative day 1,SA1)均为P D 术后发生POPF 的影响因素(P<0.05)(表2)。将上述因素进一步代入Logistic回归模型分析,提示DFA1、DFBC1和SA1是预测P D 术后发生POPF 的独立预测因素(均P<0.05)(表3)。通过比较,可见DFA1的预测效能相对较高(AUC=0.826),尽管其特异度偏低,但敏感度、阳性预测值和阴性预测值却较高(表4)。
在统计软件SPSS22.0 中,进入Logistic 回归分析界面,并根据前述分析结果,将DFA1、DFBC1和SA1选入“Covariates”选项,再将POPF选入“Dependent”选项。运行程序后即完成预测模型的建立,并可自动生成该模型下的预测值PRE_1。通过分析新变量PRE_1,可绘制出该预测模型下的ROC曲线(图1),并可同时得知其曲线下面积(area under curve,AUC)为0.911(95% CI=0.850~0.972) ,截断值为0.515,对应的灵敏度和特异度分别为0.777和0.939,由此可进一步得出阳性预测值和阴性预测值分别为0.900和0.852。与其它单一指标相比,该模型的灵敏度和阴性预测值与DFA1较为接近,但其灵敏度、阳性预测值以及AUC却明显优于各单一指标(表4) 。预测模型的拟合优度检测如图2所示。检测结果显示,模型与实际观测值之间的差异没有统计学差异(χ2=3.773,P>0.05),提示该预测模型具有较好的校准能力。
表3 预测PD 术后POPF 的多因素Logistic 分析结果Table 3 Results of multivariate Logistic regression analysis for prediction of POPF following PD
表4 不同变量预测PD 术后POPF 的效能比较Table 4 Comparison of efficiencies for predicting POPF after PD among different variables
图1 PD 术后POPF 预测模型的ROC 曲线图Figure 1 ROC curve of predictive model for POPF after PD
图2 PD 术后POPF 预测模型的拟合优度检测Figure 2 Goodness of fit test of the predictive model for POPF following PD
POPF是PD术后最常见的并发症之一,其发生率约为5%~50%[1,13-16]。POPF可导致患者延迟性腹腔出血、腹腔感染等严重后果,同时也是导致患者住院时间延长、经济负担增加、甚至死亡的主要原因之一。尽管目前国内外众多的研究认为,POPF可以根据特定的临床指标进行预测,然而单一指标的预测效能却具有一定的局限性。如Zelga等[17]的研究显示DFA1的阴性预测值高达98%,但阳性预测值仅38%。因此,本研究旨在建立一个包含多项预测因素的POPF预测模型,以综合各预测因素的优势,达到对POPF的精准预测。在此之前,国内外已有关于POPF预测模型的文献报道。Roberts等[18]的前瞻性研究发现体质量指数(body mass index,BMI)和胰管直径是预测POPF的独立危险因素,并以此建立预测模型,ROC曲线提示其有较好的预测效能(AUC=0.832)。陈依然等[19]的回顾性研究不仅获得了与Roberts等[18]相同的结论,而且其研究结果的预测效能更高(AUC=0.885)。本研究通过前瞻性分析84例PD病例的POPF的预测因素,得出DFA1、DFBC1和SA1是POPF的独立危险因素,并以其作为预测参数通过Logit变换[20]建立了预测模型。与先前报道的预测模型相比,本研究的模型具有较高的AUC值和特异度,同时还具有更高的阳性预测值和阴性预测值,提示其具有更好的预测效能。此外,本研究分析所得的3 项危险因素均易从临床获得数据,并可通过电脑将数据代入统计软件得出结果,操作简易 ,对于临床上PD患者的术后管理具有较高的应用价值。
DFA1作为常用的预测指标,尽管各中心报道的截取值不尽相同,但都认为对于POPF 的预测具有重要意义。Molinari 等[21]的研究发现当DFA1≥5000 U/L时,预测POPF的敏感度及特异度分别可达100%和87%。Bassi等[22]和McMillan等[23]的研究结果相似,均认为DFA1≤5000 U/L可作为PD患者术后早期拔除引流管的指征之一。本研究中DFA1的截断值为2596 U/L,其阴性预测值达85.1%,提示其对于早期排除POPF更具有临床意义。除此之外,有关 DFBC1对POPF预测的研究亦不少见。Yamashita等[24]与Belmouhand[25]等的研究均发现POPF患者的DFBC1肠球菌阳性率明显高于无POPF患者。Nagakawa等[26]的研究认为DFBC1阳性是发生POPF 的独立危险因素,且POPF的患者DFBC1的阳性率可达53.8%,这与本次研究的结果基本相符。其相关机制目前尚不明确,可能与发生POPF 时肠道定植细菌移位、引流管逆行感染有关。尽管现有的研究[27]表明,PD术后早期较高的DFBC1阳性率可能会改变POPF的临床进程,但目前尚无证据支持对其预防性使用抗生素。另外,就术后SA与POPF发生的相关文献报道而言,Gruppo等[28]认为发生POPF的患者比未发生POPF的患者有着更低的术后SA值[(21.53±3.64)vs.(24.39±4.06),P=0.02)]。Fujiwara等[29]也认为术后SA是发生POPF的独立危险因素(P=0.010)。本研究认为SA1对POPF具有一定预测价值,但其预测效能较差,可能与围手术期晶体液输注较多、SA相对性稀释而降低所导致的数据偏差有关。
FRS是一个囊括了胰腺质地、病理、胰管直径和术中失血量的综合评分系统,对于预测POPF同样具有重要价值。Gupta等[30]的研究显示,FRS评分是发生POPF 的独立危险因素(OR=0.55,P=0.04)。Bertens等[31]甚至认为FRS与DFA1的AUC相似(0.764 vs.0.749,P=0.713),提示两者的预测效能是等价的。本研究中的单因素分析显示FRS与POPF具有相关性,但多因素分析中却未见到其统计学差异。这一方面可能与术中失血量的计算有关。手术中失血量的统计常因与其它液体混合而存在误差[32]。另一方面可能与胰腺质地的判断有关。外科医生对胰腺质地的判断常主观地通过术中触摸胰腺来粗略判断,缺乏客观评价指标。因此,有必要对FRS评分系统做进一步的改良。
综上所述,DFA1、FRS和DFBC1对POPF的预测具有重要意义,基于这3个指标建立的预测模型对POPF的预测具有良好效能,可作为临床指导PD术后患者的管理和治疗的重要参考。