自拟肝痹汤联合多烯磷脂酰胆碱治疗抗结核药所致急性药物性肝炎的临床观察

赵 琳 任郭侠 张锦博 金 璞

（陕西省西安市胸科医院，陕西 西安 710100）

急性药物性肝炎（ADIH）作为一种由于药物自身或其代谢产物异常堆积而导致的急性肝脏功能损害，可分为多种临床类型。ADIH病程一般在3个月以内，而胆汁淤积型ADIH一般可高达1年左右［1］。结核病（TB）临床治疗一般遵循“足量、规律、短程”的原则，联合应用吡嗪酰胺、异烟肼、利福平等多种抗结核药物，以期能够在较短的时间内控制TB患者的病情，但药物往往会对TB患者造成不同程度的肝脏毒性，据不完全统计显示，约有10%～30%的TB患者会出现ADIH，亦是造成部分TB患者中止或变更化疗方案的主要原因［2-3］。目前临床中，对于抗结核药物所致ADIH来说，其治疗方案一般以对症治疗为主，并无特殊高效的治疗方案［4］。近年来中医治疗多种临床疾病均取得了不错的疗效，并由于其能够在保护及恢复肝脏功能的前提下，通过多组分、多靶点、整体协同等作用来发挥疗效，因此中医治疗更能适用于ADIH［5］。基于以上多种原因，笔者开展了自拟肝痹汤联合多烯磷脂酰胆碱治疗抗结核药所致ADIH疗效研究的观察。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例标准 诊断标准：西医诊断标准参照《肺结核诊断和治疗指南》［6］对于TB的诊断标准及《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》［7］对于ADIH的诊断标准；中医诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则》［8］对于肝胆湿热型急性肝损伤的诊断标准。纳入标准：符合上述诊断及辨证标准；存在接受抗结核药物治疗史；入院时经肝功能检查得到确诊；年龄18周岁以上，且生命体征稳定；神志清楚，能配合本项目研究、保证在治疗期间内可配合各项评价量表、问卷的评估并签署知情同意书。排除标准：虽诊断为急性肝损伤，但属于酒精性、病毒性、自身免疫性肝损伤者；长期使用免疫抑制剂者；妊娠或哺乳期妇女；合并有明显的精神状态异常者；合并有严重的其他系统功能障碍者；未完成治疗计划，因各种原因放弃治疗者；对于多种药物具有过敏情况者。

1.2 临床资料 选取2016年6月至2018年6月到本院就诊的抗结核药所致的ADIH患者102例，按随机数字表法分为观察组与对照组各51例。观察组男性29例，女性22例；年龄25～67岁，平均（45.72±9.83）岁；病程1～6年，平均（3.52±1.74）年；结合类型中Ⅱ型为20例，Ⅲ型为16例，Ⅳ型为15例。对照组男性31例，女性20例；年龄20～65岁，平均（42.37±11.16）岁；病程2～5年，平均（4.05±1.92）年；结合类型：Ⅱ型为17例，Ⅲ型为15例，Ⅳ型为19例。两组患者临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 对照组全组病例均可根据具体症状给予对症处理，配合采用维生素、氨基酸、能量合剂等药物，并给予患者多烯磷脂酰胆碱注射液（成都天台山制药有限公司生产，国药准字H20057684，规格：232.5 mg/支），将465 mg多烯磷脂酰胆碱采用5%葡萄糖注射液250 mL进行稀释，混合后进行静脉滴注，每日1次。观察组在对照组基础上加服自拟肝痹汤：龙胆草20 g，栀子12 g，赤芍15 g，茵陈15 g，柴胡12 g，白芍15 g，枳壳10 g，川芎12 g，炙甘草9 g，白术12 g，茯苓12 g，绞股蓝10 g，党参15 g，熟地黄15 g。每日1剂，水煎浓缩300 mL，早晚各服150 mL。两组患者均治疗2周，在进行本项研究治疗前1 d与完成全部治疗后1 d进行观察指标检测，且在治疗期间避免服用任何本项研究以外的药物，并禁烟酒、保持适量户外活动、清淡饮食。

1.4 观察指标 1）氧化应激指标检查：其中包括超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醇（MDA）、还原型谷胱甘肽（GSH）。2）肝功能指标检查：其中包括丙氨酸转移酶（ALT）、谷草转氨酶（GOT）、总胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（ALP）。3）血清相关生化指标检查：其中包括血清前白蛋白（PAB）、血清总蛋白（TP）、白细胞介素-16（IL-16）、白细胞介素-19（IL-19）。4）中医症状及体征评分标准［8］。对临床中肝损伤后最为常见的肝区疼痛、恶心呕吐、困倦乏力、腹胀纳呆4项症状及体征进行量化评分，按其症状严重程度分为0～3分，0分表示无，1分表示轻，2分表示中，3分表示重。5）安全性。对全部患者在治疗期间的血/尿常规、肝肾功能、心电图等均进行定期或实时检测，并观察记录其不良反应的发生情况。

1.5 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件。计量资料以（±s）进行统计描述，采用t检验或χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后氧化应激指标比较 见表1。治疗后，两组患者SOD、MDA、GSH等氧化应激指标较治疗前均有明显的改善（P＜0.05）；且观察组治疗后SOD与GSH的水平高于对照组（P＜0.05），MDA水平低于对照组（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后氧化应激指标比较（±s）

表1 两组治疗前后氧化应激指标比较（±s）

与本组治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同

组别观察组（n=51）对照组（n=51）GSH（μmol/L）5.18±1.537.59±2.52*△5.07±1.646.46±2.31*时间治疗前治疗后治疗前治疗后SOD（U/mL）72.52±14.97108.96±20.57*△72.79±14.8889.43±18.32*MDA（nmol/L）7.17±2.323.12±1.15*△6.94±2.454.75±1.48*

2.2 两组治疗前后肝功能指标比较 见表2。治疗后，两组患者ALT、GOT、TBIL、ALP等肝功能指标均较治疗前有明显的改善（P＜0.05）；且观察组治疗后ALT、GOT、TBIL、ALP 的水平改善程度优于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后肝功能指标比较（±s）

表2 两组治疗前后肝功能指标比较（±s）

组别观察组（n=51）对照组（n=51）时间治疗前治疗后治疗前治疗后ALT（U/L）132.75±22.6337.74±12.85*△131.93±23.8269.43±17.64*GOT（U/L）151.36±25.3825.47±11.61*△150.39±25.4261.36±17.35*TBIL（μmol/L）38.18±7.6215.79±5.18*△37.92±8.1520.43±6.37*ALP（U/L）242.32±45.98121.33±31.26*△245.89±46.51148.64±35.27*

2.3 两组治疗前后血清相关生化指标比较 见表3。治疗后，两组患者PAB、TP、IL-16、IL-19水平均较治疗前有明显的改善（P＜0.05）；且观察组治疗后PAB、TP、IL-16、IL-19的水平低于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后血清相关生化指标比较（±s）

表3 两组治疗前后血清相关生化指标比较（±s）

组别观察组（n=51）对照组（n=51）时间治疗前治疗后治疗前治疗后PAB（mg/L）305.12±32.21241.71±21.18*△304.72±30.35272.87±22.75*TP（g/L）80.14±8.2463.17±7.15*△79.97±8.2872.13±7.93*IL-16（pg/mL）183.35±22.9462.37±16.13*△182.32±22.9192.68±18.56*IL-19（pg/mL）151.32±20.5370.58±16.37*△150.55±20.4791.52±18.17*

2.4 两组治疗前后中医症状及体征评分比较 见表4。治疗后，两组患者肝区疼痛、恶心呕吐、困倦乏力、腹胀纳呆等中医症状及体征评分均有明显的改善（P＜0.05）；且观察组改善程度优于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后中医症状及体征评分比较（分，±s）

表4 两组治疗前后中医症状及体征评分比较（分，±s）

组别观察组（n=51）对照组（n=51）时间治疗前治疗后治疗前治疗后肝区疼痛1.75±0.370.53±0.18*△1.78±0.411.12±0.28*恶心呕吐1.70±0.420.48±0.21*△1.62±0.450.95±0.31*困倦乏力1.38±0.420.27±0.09*△1.35±0.390.83±0.25*腹胀纳呆1.58±0.430.38±0.11*△1.57±0.421.05±0.31*

2.5 两组安全性分析 全部病例均无脱落现象发生，且治疗期间的血/尿常规、肝肾功能、心电图等检查均处于正常范围之内，仅有少量病例出现不良反应，经对症处理或休息，均可缓解，两组间不良反应发生情况及总发生率的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

ADIH作为DOTs策略下抗结核治疗后常见的疾病，由于多种抗结核药物联合且长期的应用，致使肝脏细胞损伤，对TB患者的治疗周期、费用、疗效等问题造成不良的影响［9-10］。目前对于ADIH的发病机制，尚未有统一的认识，多数学者认为可能与此类药物的毒性或过敏反应有一定的关联性，因此怎样能够在不增加肝脏负担的前提下，快速有效地修复肝损伤，已成为现下临床研究的重点［11］。多烯磷脂酰胆碱作为一种由甘油、脂肪酸、磷酸、胆碱失水缩合而成的脂类药物，能够以其强大的脂肪亲和力，来影响机体内脂代谢的水平，从而达到修复胞膜、稳定结构、优化功能的作用，但依然存在疗效缓慢、个体化差异明显、费用较高等问题［12］。

ADIH在中医学中并无其病名的记载，但在“药毒”“黄疸”“肺痨”等疾病的范围内均有其症状与体征的部分体现，且在《医学心语》《沈氏尊生书·黄疸》《普济本事方·诸虫飞尸鬼注》等古籍中均有对于本病的描述。ADIH可辨为多种证型，其中又以肝胆湿热证最为常见，治则应以清热利湿、疏肝利胆为主［13］。但笔者认为，对于绝大多数经抗结核药物治疗后并发ADIH的患者，由于其均存在长时间的TB病史及DOTs策略下抗结核治疗史，使患者在“治痨杀虫”的过程之中，损耗气阴，因此对于肝胆湿热型ADIH的患者来说，其病机会以本虚为基础（阴伤气耗，肺脾两虚，肺气不清，脾虚不健），标实为发病条件（湿热蕴结，肝胆失疏，络脉失和），因此其治法应遵循“标本兼治”的原则，兼顾虚实，既要重视“标实”之肝胆湿热，又要重视“本虚”之气阴耗伤，两者并用并重，不可忽视任何一方面。

从中医理论来说，自拟肝痹汤即可清肝利胆除肝胆湿热之“标实”，又可益气养阴补益气阴耗伤之“本虚”，方中以龙胆草、栀子、赤芍、茵陈清利肝胆之湿热，以柴胡、白芍、枳壳、川芎梳理肝气而柔肝止痛，以炙甘草、白术、党参、茯苓、绞股蓝、熟地黄健脾和胃而滋养后天之本，上述诸药联合应用，共奏清肝利胆、缓急止痛、益气养阴、健脾和胃之功效［14］。同时经现代研究发现，龙胆草所含有的苦龙胆酯苷能够通过细胞渗透作用来有效修复肝脏损伤［15］；茵陈中所含有的香豆素类及黄酮类化合物，能够起到良好的抗炎、镇痛、保肝等作用［16］；炙甘草中含有的三萜类和黄酮类化合物，具有抗炎、镇痛、调节免疫等作用［17］。以上诸药联合应用，既能抑制炎性介质对机体造成损伤，又能达到抗脂肪肝、恢复肝损伤、降低转氨酶等作用。

本研究结果显示，不论是在氧化应激（SOD、MDA、GSH）、肝功能（ALT、GOT、TBIL、ALP）、血清相关生化（PAB、TP、IL-16、IL-19）等指标上，还是在中医证候与体征评分上，观察组的改善情况均要显著优于对照组，提示中西医结合的治疗方式对ADIH患者的恢复有良好效果。而在肝脏损伤的恢复与重构方面，由于存在复杂的病理生理学反应，抗TB药物及其代谢产物在肝脏内的堆积亦是引发TB患者发生ADIH的主要原因，中药在长期内服的过程之中，仍然不可避免地会出现肝脏的首过效应，对胃肠及肝肾造成一定的负担，因此仍需在今后的研究中继续扩大样本量，进行深入研究。