硫辛酸联合重组人表皮生长因子对糖尿病足患者血液流变学、炎症介质及踝臂血压指数的影响

徐兆伟 陈聚兴 雷国大 陈世金 陈俊华

糖尿病患者因周围神经病变及外周血管疾病合并过高的机械压力，可引起足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形形成，进而引发一系列足部问题[1-3]。另外糖尿病患者血管动脉硬化及血管病变加速可引起足背部动脉粥样硬化斑块形成而引起足背部动脉硬化闭塞，若不及时给予有效治疗，可对患者生命质量造成严重影响[4-5]。相关调查数据显示，足部溃疡患者近 40%是因糖尿病引起，糖尿病患者出现足部溃疡风险为非糖尿病患者的15～40倍[6-9]。目前对于糖尿病足尚无特异性治疗方法，促进伤口愈合是治疗关键。生长因子可在伤口愈合炎症反应期清除坏死细胞及细胞外基质残片，促进表皮细胞、纤维母细胞及内皮细胞增殖而减少瘢痕形成。硫辛酸可阻碍糖尿病发展，促进葡萄糖利用，预防高血糖引起的神经病变[10]。研究证实，硫辛酸联合重组人表皮生长因子可用于治疗糖尿病足，但多以临床观察为主[11-12]，对于其作用机制方面的研究较少。本研究就硫辛酸联合重组人表皮生长因子对糖尿病足患者血液流变学、炎症介质及踝臂血压指数（ABI）的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2019年6月于广东省怀集县人民医院接受治疗的糖尿病足患者 142例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组71例。对照组男40例，女31例；年龄39～68岁，平均（52.18±5.71）岁；溃疡面积（9.31～14.52）cm2，平均（10.77±2.09）cm2；Wagner分级：Ⅰ级28例，Ⅱ级23例，Ⅲ级15例，Ⅳ级5例；体重指数为（20.92～29.17）kg/m2，平均（25.07±3.08）kg/m2。观察组男38例，女33例；年龄35～69岁，平均（51.94±5.65）岁；溃疡面积（9.29～14.40）cm2，平均（10.65±2.11）cm2；Wagner分级：Ⅰ级26例，Ⅱ级22例，Ⅲ级18例，Ⅳ级5例；体重指数为（20.38～29.45）kg/m2，平均（25.19±3.11）kg/m2。两组患者性别、年龄、溃疡面积、严重程度以及 BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）符合《糖尿病足诊治指南》中相关诊断标准[13]；2）神志清醒，智力正常，可与医护人员进行正常交流；3）签署了知情同意书。排除标准：1）因其他原因所致足部溃疡；2）对研究药物过敏；3）肝肾功能异常；4）妊娠期、哺乳期。

1.2 治疗方法

入组后两组患者均给予常规降糖、根据药敏试验进行抗感染、改善血液循环及营养神经治疗，将患者血糖控制在空腹血糖9.0 mmol/L以下，餐后2 h血糖11.1 mmol/L以下。同时限制患侧足部活动，抬高患肢，要求戒烟戒酒，并对患者进行糖尿病常规饮食指导。对照组在此基础上采用重组人表皮生长因子外用溶液（深圳市华生元基因工程发展有限公司，国药准字S20010038，15 ml/支）对患处创面进行喷洒，1 ml/次，1次/d。喷药后采用白凡士林涂抹创面，纱布包扎。观察组则在对照组基础上给予硫辛酸注射液（重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20066706，6 ml∶0.15 g），将0.15 g硫辛酸注射液溶于0.9%氯化钠注射液250 ml中静脉滴注，1次/d。两组患者均连续治疗7 d。

1.3 临床评价

比较两组患者临床疗效、血液流变学、炎症介质、ABI及不良反应发生情况。1）临床疗效：痊愈：溃疡面及坏疽面消失，形成瘢痕或结痂；有效：创面分泌物减少，坏死组织脱落，溃疡面积缩小，有新生肉芽组织出现；无效：溃疡面积未见缩小，甚至扩大，分泌物未见减少甚至增加[13]。治疗有效率（%）=（痊愈例数+有效例数）/总例数×100%。2）血液流变学、炎症介质：治疗前后抽取患者空腹外周静脉血5 ml，对血液流变学指标（全血黏度、血浆纤维蛋白原以及红细胞沉降率）及 C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）进行检测。3）ABI：治疗前后采用全自动动脉硬化测量仪对患者ABI进行检测；4）不良反应：统计患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组患者治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 两组血液流变学指标及ABI比较

治疗后两组患者全血黏度、血浆纤维蛋白原及红细胞沉降率均明显下降，但观察组下降更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组患者ABI值均明显升高，但观察组升高幅度更大，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血液流变学指标及ABI比较(±s)

表2 两组患者血液流变学指标及ABI比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 全血黏度(mPa·s) 血浆纤维蛋白原(g/L)对照组 71治疗前 7.24±0.89 5.19±0.60治疗后 5.60±0.65a 3.59±0.49a观察组 71治疗前 7.08±0.90 5.21±0.63治疗后 4.53±0.52ab 2.09±0.26ab组别 例数 红细胞沉降率(mm/h) ABI值对照组 71治疗前 26.73±3.09 0.61±0.09治疗后 16.20±2.17a 0.72±0.11a观察组 71治疗前 27.01±3.20 0.59±0.09治疗后 14.07±1.26ab 0.85±0.13ab

2.3 两组炎症介质比较

治疗后两组患者 CRP及 TNF-α水平均明显下降，但观察组下降幅度更大，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应比较

对照组出现2例（2.82%）不良反应，均为皮疹；观察组出现3例（4.23%），2例皮疹，1例胃肠道反应。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.207，P=0.649）。

表3 两组患者炎症介质比较(ng/L,±s)

表3 两组患者炎症介质比较(ng/L,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 CRP TNF-α对照组 71治疗前 10.40±3.01 24.28±5.09治疗后 7.19±2.24a 18.25±4.34a观察组 71治疗前 10.25±3.09 24.11±5.28治疗后 4.24±1.19ab 13.15±3.09ab

3 讨论

糖尿病足感觉改变通常呈袜套样表现，首先累及肢体远端，然后向近端发展。其主要临床表现为轻触觉、本体感觉、温度觉和疼痛感知弱；运动神经病变表现为足内肌萎缩，出现爪状趾畸形；自主神经受累表现为皮肤正常排汗、温度及血运调节功能丧失，导致局部组织柔韧性降低，形成厚的胼胝。糖尿病足皮肤方面主要表现为皮肤脆裂、干燥脱水、粗糙无光泽，常有鳞状蜕皮现象。糖尿病足为糖尿病常见并发症之一，患者可自发出现溃疡、坏疽等症状，严重者需截肢[14]。目前对于糖尿病足的病因尚未完全明确，大部分学者认为该并发症是由下肢血管病变、糖尿病周围神经病变及感染等多方面因素共同作用所致[15]。

动脉硬化在老年人中常见，随着动脉硬化程度加重可导致心脑血管疾病发病概率增加，糖尿病是动脉硬化的诱发因素，糖尿病致动脉血管硬化以足背动脉硬化最为常见[16-17]。糖尿病患者动脉内膜可逐渐出现退行性病变，导致周围病灶脂质、纤维组织及钙质沉积，引起氧化应激反应而导致足部动脉粥样硬化斑块形成，使动脉壁厚度增加、弹性下降，同时因足背动脉长时间压力较高而使其内膜损伤更为严重[18]。本研究结果显示，治疗后两组患者全血黏度、血浆纤维蛋白原及红细胞沉降率均明显下降，但观察组下降更明显；治疗后两组患者ABI值均明显升高，但观察组升高幅度更大。可能与观察组使用的硫辛酸可改善活性氧诱导的血管内皮细胞功能紊乱有关，活性氧诱导的血管功能障碍是糖尿病足发病的重要原因之一，活性氧的聚集与一氧化氮介导的内皮依赖性血管舒张功能受损可导致患者 ABI值下降。硫辛酸可有效减轻氧化应激反应，改善内皮依赖性血管舒张功能而使ABI值恢复，改善患者足部微循环[19]。硫辛酸还可通过非共价键与血清白蛋白疏水基结合而抑制血清白蛋白糖化，在一定程度上可降低血液黏度。研究显示炎症反应在糖尿病足病程进展中发挥着重要作用，是糖尿病足发病的重要因素之一[20]。糖尿病以血糖及游离脂肪酸水平升高为主要特征，同时葡萄糖自身氧化及抗氧化能力较弱而导致患者出现氧化应激反应，氧化应激反应可对体内炎症细胞造成刺激而释放出大量炎症介质。本研究结果中，治疗后两组患者CRP及TNF-α水平均明显下降，但观察组下降幅度更大。可能与观察组使用的硫辛酸为强抗氧化剂相关，硫辛酸可增强机体的抗氧化能力而缓解氧化应激对患者造成的损伤进而缓解炎症反应发生。同时外用重组表皮生长因子可加速患者伤口愈合，起到协同作用而增强疗效。两组均未见严重不良反应发生，不良反应发生后停药并进行针对性治疗均得到控制[21-22]。

综上所述，硫辛酸联合重组人表皮生长因子较单独使用重组人表皮生长因子可明显提高糖尿病足患者临床疗效，改善血液流变学、减轻炎症反应、提高ABI，且安全性较高。