依达拉奉联合尼莫地平序贯疗法对脑出血患者神经功能及血清NSE、OPN、BDNF表达的影响

陈曦 张洪淞 寇天

[摘要] 目的 探討依达拉奉联合尼莫地平序贯疗法对脑出血患者神经功能及血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、骨桥蛋白（OPN）、脑源性神经营养因子（BDNF）表达的影响。 方法 收集我院自2016年1月～2019年2月收治的76例脑出血患者，按随机数字表法分为两组，各38例。两组均给予神经内科常规综合治疗，对照组加用尼莫地平序贯疗法，观察组在对照组基础上联合依达拉奉治疗。比较两组神经功能、血肿与周围水肿体积及疗效，检测两组血清NSE、OPN、BDNF水平变化情况。 结果 治疗后，观察组NIHSS评分低于对照组（P<0.01）;观察组总有效率为92.11%，高于对照组的73.68%（P<0.05）;治疗后，观察组血肿体积与周围水肿体积均小于对照组（P<0.05）;治疗后，观察组血清NSE、OPN低于对照组，BDNF高于对照组（P<0.05）。 结论 依达拉奉联合尼莫地平序贯疗法治疗脑出血效果确切，可显著缩小血肿及其周围水肿体积，解除血肿占位效应，恢复患者神经功能，改善生化指标。

[关键词] 依达拉奉;尼莫地平;序贯疗法;脑出血;神经功能

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）20-0023-04

Effect of edaravone combined with nimodipine sequential therapy on neurological function and expression of serum NSE， OPN and BDNF in patients with cerebral hemorrhage

CHEN Xi1   ZHANG Hongsong1   KOU Tian2

1.The First Department of Neurology， Jiamusi Central Hospital in Heilongjiang Province， Jiamusi   154002， China; 2.Department of Laboratory， Jiamusi Hospital of Traditional Chinese Medicine in Heilongjiang Province， Jiamusi   154002，China

[Abstract] Objective To investigate edaravone combined with nimodipine sequential therapy on neurological function and expression of serum NSE， OPN and BDNF in patients with cerebral hemorrhage. Methods 76 patients with cerebral hemorrhage admitted in our hospital from January 2016 to February 2019 were enrolled in the study. They were divided into two groups according to the random number table， with 38 cases in each group. Both groups were given routine comprehensive treatment of neurology， and the control group was treated with sequential therapy with nimodipine. The observation group was treated with edaravone based on the treatment of the control group. The neurological function， hematoma volume and its surrounding edema， and efficacy were compared between the two groups. The changes of serum NSE， OPN and BDNF levels were detected. Results After treatment， the NIHSS score of the observation group was lower than that of the control group（P<0.01）. The total effective rate of the observation group was 92.11%， which was higher than that of the control group（73.68%）， （P<0.05）. After treatment， the hematoma volume and its surrounding edema volume of the observation group was smaller than that of the control group（P<0.05）. After treatment， the serum NSE and OPN of the observation group was lower than that of the control group， and BDNF of the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）. Conclusion Edaravone combined with nimodipine sequential therapy for the treatment of cerebral hemorrhage is effective， which can significantly reduce the volume of hematoma and its surrounding edema， relieve the hematoma occupying effect， restore the patient's nerve function， and improve biochemical indicators.

[Key words] Edaravone; Nimodipine; Sequential therapy; Cerebral hemorrhage; Neurological function

脑出血是由多种因素影响所致脑动脉、静脉、毛细血管破裂而引起的脑内出血。数据显示，我国脑出血年发病率为（60～80）/10万人，而在脑出血发生后，1个月内的死亡率达40%，且存活患者中仅有12%～39%不会遗留残疾，故具有高发病率、高致残率及高死亡率的特点[1-2]。当前，临床上多采取神经内科常规治疗脑出血，但整体疗效欠佳，部分预后较差的患者容易出现神经功能损伤。

研究显示，神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）可以特异性地反映脑组织受损程度，且血清水平与大脑组织萎缩情况呈正相关[3]。骨桥蛋白（osteopontin，OPN）作为一种分泌型糖基化的多功能蛋白，参与脑出血的病理生理过程，其在血清中的表达上调，是预后不良的独立危险因素[4]。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）属于一种神经元营养因子，可促进神经细胞修复[5]。故上述三种指标均可作为评估脑出血患者治疗效果及預后的有效指标。尼莫地平为吡啶类钙离子拮抗剂，可有效改善脑出血患者脑血流量循环，加速颅内血肿吸收。依达拉奉属于一种氧自由基清除剂，可抑制脂质过氧化，减轻脑水肿。本研究重点探讨依达拉奉联合尼莫地平序贯疗法对脑出血患者神经功能及血清NSE、OPN、BDNF表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院自2016年1月～2019年2月收治的76例脑出血患者作为观察对象。纳入标准：（1）均经头颅CT或磁共振（MRI）检查确诊，且均符合《中国急性脑出血诊治指南（2014）》[6]中诊断标准;（2）发病24 h内入院，无脑疝，无再出血倾向;（3）发病前意识清楚，既往无认知功能障碍;（4）知情同意。排除标准：（1）出血性脑梗死、中重度昏迷以及脑卒中者;（2）合并血液系统疾病、自身免疫性疾病及恶性肿瘤者;（3）合并严重脏器功能障碍者。按随机数字表法将纳入患者分为观察组和对照组两组，每组各38例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 方法

两组入院后均给予神经内科常规综合治疗，包括调控血糖、血脂、血压和抗血小板聚集、控制颅内压、防治感染及营养脑细胞等。在此基础上，对照组给予尼莫地平注射液（广东科伦药业有限公司，国药准字H20043517，规格50 mL：10 mg）治疗，尼莫地平注射液10 mg+0.90%氯化钠溶液100 mL混匀后，静脉滴注，1次/d，10 d后，改为尼莫地平片（上海信谊天平药业有限公司，国药准字H31022719，规格20 mg），口服，40 mg/次，3次/d。观察组则在对照组的基础上加用依达拉奉注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H2018 3405，规格20 mL：30 mg）治疗，依达拉奉30 mg+0.90%氯化钠溶液100 mL混匀后，静脉滴注，1次/d。两组疗程均为1个月。

1.3 观察指标

1.3.1 神经功能评估  治疗前后，采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）评分评估，内容涵盖意识与定向力、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视等内容，评分范围为0～42分，其中，0～1分为正常或近乎正常;2～4分为轻度卒中;5～15分为中度卒中;16～20分为中-重度卒中;21～42分为重度卒中。

1.3.2 血肿体积及周围水肿体积测量  治疗前后，采用西门子16排螺旋CT进行头颅扫描，具体参数如下：扫描矩阵：512×512，扫描层厚：10 mm，扫描延迟时间：48～56 s，平均延迟时间：53 s，目标区分别行5 mm、2 mm的薄层扫描，测量长径（A）=最大出血层面血肿的长径，宽径（B）=最大出血层面血肿的宽径，层数（M）=显示有血肿的层面总数，层厚（C）=血肿层面之间的厚度。利用田氏法测量血肿体积及周围水肿体积，颅内血肿体积（V）=1/6π长径（A）×宽径（B）×层数（M）×层厚（C）[7]。

1.3.3 实验室检测  治疗前和治疗后抽取两组空腹静脉血5 mL，经3000 r/min离心10 min，取血清，采用A780全自动生化分析仪（北京松上技术有限公司），利用酶联免疫吸附法测定NSE、OPN、BDNF表达情况，操作过程严格按照试剂盒（北京润诺思医疗科技有限公司）说明书进行。

1.4 疗效评定标准[8]

显效：临床症状、体征及意识障碍明显好转，NIHSS评分减少≥45%;有效：临床症状、体征及意识障碍有所好转，18%≤NIHSS评分减少<45%;无效：临床症状、体征及意识障碍未见好转，NIHSS评分减少<18%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS19.0统计学软件分析，计量资料以（x±s）表示，采用独立样本t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后神经功能比较

治疗后，两组NIHSS评分均较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），见表2。

2.2 两组疗效比较

观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3 两组治疗前后血肿与周围水肿体积比较

治疗后，两组血肿体积与周围水肿体积均较治疗前缩小，且观察组明显小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.4 两组治疗前后血清NSE、OPN、BDNF水平比较

治疗后，两组血清NSE、OPN均较治疗前降低，BDNF均较治疗前升高，且观察组血清NSE、OPN低于对照组，BDNF高于对照组（P均<0.05），见表5。

3 讨论

脑出血为神经内科常见的一种脑血管意外类型之一，据流行病学调查显示，脑出血发病存在明显季节性，冬季多发，夏季少发，且过度劳累、情绪激动、血压波动等因素均可诱发[9]。脑出血的常见病因包括高血压合并小动脉硬化、微动脉瘤以及颅内静脉血栓形成等，此类致病因素单独或综合作用导致脑血管破裂引起脑实质出血，引发颅内高压、脑内水肿、脑组织损伤，由此导致中枢神经系统的原发性及继发性损害，诱发神经内分泌系统紊乱。此外，脑出血后水肿、血栓形成会压迫下丘脑及大脑皮质，进一步加重神经功能缺损[10]。脑出血急性期病死率较高，幸存者中大多遗留不同程度的运动、语言、认知及吞咽障碍等后遗症，严重威胁患者生命安全。

尼莫地平为一种钙离子通道阻滞剂，可选择性作用于脑血管平滑肌，发挥扩张脑血管、降低血压、增加脑血流的药理作用，有利于减轻血管痉挛、微循环障碍、血脑屏障破坏等，现阶段已逐渐应用于脑血管疾病恢复期[11]。但单独用药整体疗效与临床预期存在较大差距。依达拉奉为一种小分子的神经保护剂，可轻易透过血脑屏障，迅速、强效清除脑出血脑水肿后形成的氧自由基，减轻血管内皮细胞、神经细胞及脑细胞的氧化损伤，从而起到保护受损神经细胞的作用[12]。本研究结果显示，治疗后，观察组NIHSS评分低于对照组，血肿体积、周围水肿体积小于对照组，且治疗有效率高于对照组。提示，依达拉奉联合尼莫地平序贯疗法能够有效缩小脑出血患者血肿及其周围水肿体积，解除血肿占位效应，恢复神经功能，提升临床疗效，该结果基本与既往文献[13]报道一致。分析原因为依达拉奉可减轻脑出血急性期的脑水肿，而尼莫地平序贯疗法可减轻或缓解因血管痉挛、微循环障碍及血脑屏障破坏导致的血管源性脑水肿，二者协同，能够更快、更有效地促进局部血液循环，加速水肿消退。

NSE是一种主要存在于神经元中的糖酵解所需的特异酶，是反映脑出血严重程度、神经功能缺损程度灵敏度良好的生化指标，可特异性地反映脑组织受损状况。研究显示，NSE水平在重型颅脑损伤后迅速上调，且与患者死亡呈正相关[14]。OPN最早是从骨基质中分离而来的一种多功能蛋白，参与慢性炎症、纤维化血管及动脉粥样硬化过程。已有研究证实，NSE与脑出血患者脑出血量、神经功能缺损严重程度密切相关，是预后不良的独立危险因素[15]。BDNF主要分布于杏仁核、海马及大脑皮质中，参与神经元生长及分化过程，可促进神经元再生。本研究中，治疗后观察组的血清NSE、OPN低于对照组，BDNF高于对照组，提示依达拉奉联合尼莫地平序贯疗法能够下调脑出血患者的NSE、OPN水平，上调BDNF水平，显著改善患者的预后。

综上所述，依达拉奉联合尼莫地平序贯疗法治疗脑出血效果确切，可显著缩小血肿及其周围水肿体积，解除血肿占位效应，恢复患者的神经功能，改善生化指标，值得临床上推广及应用。

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