环孢素A移植肾毒性损害的病理特点及其临床应用探讨

桑义民　王淑秋

【摘要】 目的：探讨环孢素A（CsA）移植肾毒性损害的病理特点及其临床应用效果。方法：选取2017年3月-2018年3月本院收治的肾移植患者70例。根据肾损伤情况将其分为研究组（n=40，发生肾毒性损害）和对照组（n=30，未发生肾毒性损害）。两组患者在肾移植后均服用环孢素胶囊，分析研究组CsA移植肾毒性损害的病理特点，比较两组总胆汁酸（TBA）、血清总胆红素（STB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）异常情况，研究组不同CsA血药浓度与肝功能指标情况。结果：研究组中急性肾毒性损害38例（其中合并急性排斥6例，合并肾小管坏死11例），急性患者的病理表现主要为肾小管毒性损害，嗜银染色肾小管基底膜未发现明显增厚现象，一小部分上皮细胞内发生了钙化沉着与包涵体样物，肾近曲小管上皮细胞有大小不一的空泡样变;慢性肾毒性损伤2例，主要的病理表现为近肾小球细小动脉表现为黏液与玻璃样病变，肾间质表现为病灶状纤维化、嗜银染色、纤维化区域没有明显的细胞浸润、基底膜增厚、没有肾小管上皮发生萎缩。研究组TBA、STB、ALT异常率均高于对照组（P<0.05）。CsA血药浓度>600 ng/mL的TBA、STB、ALT水平及肝损伤发生率均高于其他血液濃度（P<0.05）。结论：患者进行肾移植后给予CsA的过程中，要对患者的血药浓度进行密切的监测，同时要根据患者的肝功能情况，对CsA的使用剂量进行调整，以预防或减轻患者肾毒性损害的发生。

【关键词】 环孢素A; 移植肾毒性损害; 病理特点; 肝功能; 血药浓度

The Pathologic Features and Clinical Application of Cyclosporine A in Toxic Damage of Transplanted Kidney/SANG Yimin，WANG Shuqiu.//Medical Innovation of China，2019，16（20）：0-074

【Abstract】 Objective：To investigate the pathological features and clinical application of cyclosporine A（CsA）in toxic damage of transplanted kidney.Method：A total of 70 patients with renal transplantation admitted to our hospital from March 2017 to March 2018 were selected.According to the condition of kidney injury，they were divided into study group（n=40，with nephrotoxic damage）and control group（n=30，without nephrotoxic damage）.Cyclosporine Capsules were taken after kidney transplantation in both groups.The pathological characteristics of renal toxicity damage after CsA transplantation was analyzed in study group.the abnormalities of total bile acid（TBA），serum total bilirubin（STB）and alanine aminotransferase（ALT）between two groups were compared，the levels of liver function indices in different serum CsA concentrations in study group were compared.Result：There were 38 cases of acute nephrotoxic damage in study group（included 6 cases of complicated with acute rejection and 11 cases of complicated with tubular necrosis），the pathological manifestation of acute patients was mainly renal tubule toxicity damage，no significant thickening was found in the basilar membrane of silver-stained renal tubule，calcification and inclusion bodies occurred in a small number of epithelial cells，and renal proximal tubule epithelial cells，there were different sizes of vacuoidal changes;chronic nephrotoxic injury occurred in 2 cases，the main pathological manifestations were mucinous and vitreous lesions in the small near glomerular arterioles，focal fibrosis in the renal interstitium，argyrophilic staining，no obvious cell infiltration in the fibrotic area，basement membrane thickening，and no atrophy of tubular epithelium.The abnormal rates of TBA，STB and ALT in study group were higher than those of control group（P<0.05）.The levels of TBA，STB，ALT and the incidence of liver injury in patients with CsA blood concentration>600 ng/mL

were higher than those of other blood concentrations（P<0.05）.Conclusion：During the course of giving CsA after kidney transplantation，patients blood drug concentration should be closely monitored，at the same time，the dosage of CsA should be adjusted according to patients liver function to prevent or alleviate the occurrence of renal toxicity damage.

【Key words】 Cyclosporine A; Toxic damage of transplanted kidney; Pathological features; Liver function; Blood drug concentration

First-authors address：Department of Pathophysiology，Basic Medical College，Jiamusi University，Jiamusi 157000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.20.018

環孢素A（CsA）属于临床上强效免疫抑制剂药物的一种。当前在临床上主要应用在心脏、肝脏、肾脏等器官移植与骨髓移植、异体移植中，主要的作用是治疗、预防各种免疫排斥反应[1]。对器官移植患者进行CsA治疗，可以有效提高器官的存活率，显著改善各种器官移植患者的预后，但是患者在进行器官移植后的初期需要服用剂量较大，用药时间较长，很多患者甚至需要终身服用，个体之间存在较大的差异性，特别是对肝肾等重要器官存在各种不良反应，已经在临床上引起了高度的重视[2]。由于CsA所引发的不良反应主要有肺部感染、神经系统损害、高血压、肝肾功能损害等[3]。肾移植是临床上开展最为广阔的移植，肾移植术后为患者应用CsA所产生的毒性作用主要靶器官为肝脏，临床研究发现，CsA所导致的肝毒性发生率在20%～40%[4]。本院在CsA移植肾毒性损害的病理特点及其临床应用研究中，发现在患者肾移植后给予CsA的期间，要对患者的血药浓度以及肝功能进行密切的监测，要根据实际监测结果对用药剂量进行调整，以便降低肾毒性损害的发生率，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月-2018年3月本院收治的肾移植患者70例。纳入标准：均在本院进行肾移植的患者;肾移植术后1～3个月;无感染发生的患者。排除标准：近期服用过影响CsA浓度的药物;精神失常的患者;存在血液疾病的患者。根据肾损伤情况将其分为研究组（n=40，发生肾毒性损害）和对照组（n=30，未发生肾毒性损害）。患者均知晓同意此次研究，本研究得到了医院伦理委员会处批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者在肾移植后服用环孢素胶囊（生产厂家：山东新时代公司，批准文号：国药准字H20067992），2次/d，4 mg/（kg·次），用药1周后对患者的血药浓度进行检测[5-6]。

1.2.2 检测方法 （1）血液中CsA的浓度检测：采集清晨空腹外周静脉血1 mL，应用单克隆抗体荧光偏振免疫分析法对血液中CsA的浓度进行检测，在代养血液样品中吸取样品150 μL放置到离心管中，后加入溶解剂（50 μL），不断震荡摇匀，后加入

300 μL蛋白沉淀剂，涡旋混合（5 min），再将其放入到离心机中离心分取上清液（250 μL），后将其放置到样品池中应用全自动免疫分析仪（TDX）对血液中CsA的浓度进行检测[7-10]。线性范围0～1 500 ng/mL，

日间变异<6%[11]。CsA移植肾毒性损害判断标准：进行肾移植术前总胆汁酸（TBA）、血清总胆红素（STB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）在正常范围内[7]，术后患者服用CsA后，排除各项其他原因所导致的肾毒性损害外，患者的TBA水平持续升高，且浓度>10 μmol/L;STB水平持续升高，且浓度>21 μmol/L;ALT水平持续升高，且浓度>50 U/L[8];

血丙肝、乙肝特异性IgM抗体呈阳性，CsA剂量减少或经过保肝利胆治疗后各项肝功能指标逐渐恢复正常，但是同时需要根据其他临床指征进行确定[9]。（2）TBA、STB、ALT检测：应用双波长比色法与双试剂酶速率法对ALT进行检测，全自动分析仪（型号CX9）与试剂盒均为Beckman公司，血校准品及软件系统（贝克曼系统、SYNCHON CX9 PRO检测系统），应用厂家所提供的K值，测定波长为340 nm/380 nm[12];应用双试剂双波长对STB、TBA水平进行检测，使用胆红素氧化酶法，波长为

600 nm/450 nm[13]。TBA正常值<10 μmol/L、STB正常值3.4～17.0 μmol/L、ALT正常值0～40 U/L[14]。

1.3 观察指标 （1）分析研究组CsA移植肾毒性损害的病理特点;（2）比较两组TBA、STB、ALT异常情况;（3）分析研究组中不同CsA血药浓度的肝功能指标及肝功能损伤情况，其中肝损伤判断标准为经临床肝组织学、影像学检查、血液生化检查确诊为肝损伤或者是肝病。

1.4 统计学处理 使用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 对照组男20例，女10例，年龄25～63岁，平均（42.2±2.2）岁;体重33～52 kg，平均（42.4±2.3）kg;研究组男24例，女16例，年龄26～65岁，平均（43.3±2.7）岁;体重34～53 kg，平均（42.6±2.1）kg。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 研究组CsA移植肾毒性损害的病理特点分

析 研究组中急性肾毒性损害38例（其中合并急性排斥6例，合并肾小管坏死11例），急性患者的病理表现主要为肾小管毒性损害，嗜银染色肾小管基底膜未发现明显增厚现象，一小部分上皮细胞内发生了钙化沉着与包涵体样物，肾近曲小管上皮细胞有大小不一的空泡样变;慢性肾毒性损伤2例，主要的病理表现为近肾小球细小动脉表现为黏液与玻璃样病变，肾间质表现为病灶状纤维化、嗜银染色、纤维化区域没有明显的细胞浸润、基底膜增厚、没有肾小管上皮发生萎缩。

2.3 两组TBA、STB、ALT异常情况比较 研究组TBA、STB、ALT異常率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.4 研究组不同CsA血药浓度的肝功能指标比

较 CsA血药浓度>600 ng/mL的TBA、STB、ALT水平及肝损伤发生率均高于其他血液浓度，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

随着临床各种器官移植手术的发展，CsA等强效免疫抑制剂药物在临床上也应用越来越广泛，CsA是临床上常用的器官移植药物，在术后给予患者该药物可以有效降低免疫排斥反应的发生[15]。但是该药物也会引发肝功能损伤、肾毒性损害等不良反应。

CsA所引发的肝损害症状主要为血清转氨酶持续升高、高胆红素血症、低蛋白血症等，有时还会伴有乳酸脱氢酶（LD）、碱性磷酸酶（Are）持续升高。对肾移植患者进行CsA治疗，可以有效降低免疫排斥反应的发生，但是在移植术后的1年中均可能会发生肾毒性损害，肝功能损害一般发生在移植后的3个月内，且发生率高达40%～60%[15]。这是由于在肾移植后患者需要服用较高剂量的CsA，这样可以有效降低急性免疫排斥反应的发生。随着肾移植时间的不断增长，半年后患者肝中毒发生率可达10%～20%[16]。这是由于随着机体的存活时间的增长，宿主会对移植肾的免疫功能增强，随之需要的CsA的含量也会减少，肝中毒、肝损伤的发生率也会随之下降。因此研究所纳入的患者为肾移植术后1～3个月。

CsA对肝脏造成的损伤程度与血药浓度存在紧密的联系，CsA浓度越高，对肝脏造成的损伤也越大，一般肝肾损伤多发于CsA血药浓度在200～400 ng/mL[17]。CsA的药物动力学、生物利用程度、吸收情况与个体有很大的关系，CsA血药浓度越高越容易引发肝肾损伤，损伤也越严重，CsA血药浓度过低，也会导致急、慢性排异反应的发生，最终会导致肾移植失败，并且，CsA在肾移植后的不同阶段会由于患者的身体情况发生不同程度的免疫排斥反应，在患者服用CsA的过程中，要对血药浓度进行密切的监测，这样可随时根据监测情况对药物剂量进行调整[18]。本研究结果显示，CsA血药浓度>600 ng/mL的TBA、STB、ALT水平及肝损伤发生率均高于其他血液浓度（P<0.05），这就说明，对血药浓度进行监测随时对药物剂量进行调整非常重要。

CsA是当前进行器官移植后主要的免疫抑制剂药物，但是该药物的副作用主要为肾毒性损伤。CsA导致的肾毒性损伤主要分为慢性与急性。急性肾毒性损伤所发生的机制主要与CsA使肾血管持续收缩有关[19]。由于入球小动脉的收缩加大了去神经移植肾的血管阻力，最终导致了肾小管血流量下降，肾小管灌注降低。病理表现主要为部分上皮细胞有钙沉着、上皮细胞出现大小相似的空泡变性、肾小管周围纤维化、局灶性肾小管塌陷、变性等。CsA对肾脏血栓素A2、前列腺素的平衡进行破坏，尤其会增加血栓素A2的分泌与合成，最终会导致肾血管持续收缩，使患者发生肾毒性损害[20]。本研究结果显示，研究组中急性肾毒性损害38例（其中合并急性排斥6例，合并肾小管坏死11例），急性患者的病理表现主要为肾小管毒性损害，嗜银染色肾小管基底膜未发现明显增厚现象，一小部分上皮细胞内发生了钙化沉着与包涵体样物，肾近曲小管上皮细胞有大小不一的空泡样变;慢性肾毒性损伤2例，主要的病理表现为近肾小球细小动脉表现为黏液与玻璃样病变，肾间质表现为病灶状纤维化、嗜银染色、纤维化区域没有明显的细胞浸润、基底膜增厚、没有肾小管上皮发生萎缩。这说明通过病理表现可以对CsA引发的肾毒性损伤进行判断。

综上所述，患者进行肾移植后给予CsA的过程中，要对患者的血药浓度进行密切的监测，同时要根据患者的肝功能情况，对CsA的使用剂量进行调整，以预防或减轻患者肾毒性损害的发生。

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