脑卒中高危人群高同型半胱氨酸血症的影响因素

何素稳 刘茜 曹海溶

[摘要]目的 分析腦卒中高危人群高同型半胱氨酸血症（HHcy）的影响因素，为预防HHcy以及进一步预防脑卒中的的发生提供科学依据。方法 选取2018年1～4月在北京市某社区参加“卫计委脑卒中筛查与防治”项目的849例脑卒中高危人群的血清样本进行同型半胱氨酸（Hcy）、血脂、血糖水平检测，并通过χ2检验和Logistic回归分析，分析HHcy的影响因素。结果 脑卒中高危人群849例，其中HHcy（Hcy>15 μmol/L）患者378例，总发生率为44.52%。男性高危人群378例，HHcy患者229例，发生率为60.58%;女性高危人群471例，HHcy患者149例，发生率为31.63%;男性发生比例高于女性，差异有统计学意义（P<0.05）。与正常组（Hcy≤15 μmol/L）相比，Hcy升高组的男性、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）异常比例高于正常组，差异均有统计学意义（P<0.05）;Hcy升高组的脑卒中家族史比例低于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）;Hcy升高组的年龄构成与正常组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。采用逐步后退Logistic回归分析显示，男性、吸烟、年龄、HDL-C、总胆固醇（TC）和缺乏运动为脑卒中高危人群中影响HHcy的独立相关因素。结论 高危人群中HHcy发生率为44.52%，吸烟、TC升高、HDL-C降低、缺乏运动、高龄、男性人群更易患HHcy。因此，应定期筛查Hcy水平，并加强药物和生活方式干预，对降低脑卒中的发生具有重要的意义。

[关键词]同型半胱氨酸;脑卒中高危人群;高同型半胱氨酸血症;影响因素

[中图分类号] R743.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）7（a）-0051-05

[Abstract] Objective To analyze the influencing factors of hyperhomocysteinemia （HHcy） in patients at high risk of stroke， and to provide scientific evidence for preventing HHcy and further preventing the occurrence of stroke. Methods The homocysteine （Hcy）， blood lipids， and blood glucose levels in serum samples from 849 high-risk stroke patients participating in the “Healthy Committee′s Stroke Screening and Prevention” project in a community in Beijing from January to April 2018 were detected， and the influencing factors of HHcy were analyzed by χ2 test and Logistic regression analysis. Results Among the 849 high-risk stroke patients， 378 patients had HHcy （Hcy>15 μmol/L）， with a total incidence of 44.52%. There were 378 high-risk male patients， including 229 patients with HHcy， the incidence rate was 60.58%. 471 female high-risk patients， including 149 HHcy patients， the incidence rate was 31.63%. The proportion of males was higher than that of females， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Compared with the normal group （Hcy≤15 μmol/L）， the percentage of males， smoking， and abnormal high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） in the Hcy-increased group were higher than those in the normal group （P<0.05）. The proportion of family history of stroke in Hcy-increased group was lower than that in normal group （P<0.05）. The age composition of Hcy-increased group was significantly different from that in normal group （P<0.05）. Progressive regression Logistic regression analysis showed that independent factors affecting HHcy in high-risk stroke patients were male， smoking， age， HDL-C， total cholesterol （TC） and lack of exercise. Conclusion The incidence of HHcy in high-risk groups is 44.52%. Smoking， elevated TC， decreased HDL-C， lack of exercise， advanced age， and male population are more susceptible to HHcy. Therefore， regular screening of Hcy levels and enhanced drug and lifestyle interventions are important for reducing stroke.

[Key words] Homocysteine; High risk population of stroke; Hyperhomocysteinemia; Influencing factors

同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物。近年来研究提示，高水平的Hcy可以对血管内皮细胞造成直接损害，通过加速胆固醇和脂蛋白在血管壁的沉积，促使血栓及动脉粥样硬化的发生。高同型半胱氨酸血症（HHcy）和脑血管疾病的发生及发展有密切关系，是诱发脑血管疾病的危险因素[1]。本研究就脑卒中高危人群HHcy的现状进行调查并对其影响因素进行分析，以便进行有针对性地干预，对于脑卒中的防治具有重要的意义，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

根据原国家卫计委《2017年度脑卒中高危人群筛查及干预项目手册》的要求，选取2018年1～4月北京市某社区年龄≥40岁的常住居民作为脑卒中高危人群筛查对象。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有筛查对象纳入研究前签订知情同意书。调查员为社区卫生服务中心的医护人员，使用《脑卒中问卷调查表》进行现场问卷调查（问卷内容包括性别、年龄、吸烟、肥胖、血压、 血脂、血糖、饮食情况、运动和健康状况）;体格检查（包括身高、体重、腰围、血压）;实验室检查（医务人员针对全部筛查对象进行血糖、血脂、同型半胱氨酸检查）。医务人员根据筛查对象问卷调查情况，并结合本次现场筛查中筛查对象血脂异常、血压升高、血糖升高等检查结果对筛查对象作出风险评估。其中，脑卒中、短暂性脑缺血（TIA）等疾病必须由神经科医生判定。纳入标准（高危判断标准）：脑卒中高危人群筛查风险评估8项危险因素，①原发性高血压（≥140/90 mmHg），或正在服用降压药;②房颤和心瓣膜病;③吸烟;④血脂异常或未知;⑤糖尿病;⑥很少进行体育活动（体育锻炼的标准是每周锻炼≥3次，每次≥30 min，持续时间超过1年，从事农业体力劳动可视为有体育活动）;⑦肥胖[体重指数（BMI）≥28 kg/m2];⑧有卒中家族史。具有3项或以上危险因素，或既往有卒中/TIA发作病史者，评定为脑卒中高危人群。排除标准：①年居住时间<6个月的社区居民;②临床资料不完整者。根据高危判断标准，共筛查出849例脑卒中高危患者，年龄40～88岁，平均（66.14±8.92）岁，且近3个月内均未服用叶酸、维生素B6及维生素B12类药物。其中男378例，占44.52%，年龄40～88岁，平均（65.66± 8.89）岁;女471例，占55.48%，年龄41～87岁，平均（66.54±8.94）岁。

1.2方法

所有参与脑卒中高危筛查的对象空腹8～10 h后，清晨情绪放松，均采取自然坐姿，抽取静脉血3～5 ml（用普通干燥真空采血管）。以3000 r/min离心10 min，由深圳迈瑞BS-380全自動生化分析仪在室内质控在控的情况下严格按照操作说明书2 h内上机检测葡萄糖（GLU）、血脂及Hcy。血糖、血脂试剂盒均与仪器配套。三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）测定方法为酶法，高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）测定方法为直接法。GLU测定方法为葡萄糖氧化酶法。使用深圳泰乐德医疗有限公司生产的同型半胱氨酸试剂盒测定Hcy，方法为速率法。

1.3诊断标准

HHcy：参考美国心脏病协会的标准，空腹血清Hcy>15 μmol/L定义为HHcy。Hcy≤15 μmol/L定义为正常Hcy水平[2]。参考《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》的诊断标准，具体如下。①TG正常值：<1.76 mmol/L，临界值：1.76～2.25 mmol/L，超标值：>2.25 mmol/L;②TC正常值：<5.18 mmol/L，临界值：5.18～6.21 mmol/L，超标值：>6.23 mmol/L; ③HDL-C正常值：≥1.04 mmol/L，超标值：<1.04mmol/L;④LDL-C正常值：<3.37 mmol/L，临界值：3.37～4.13 mmol/L，超标值：>4.13 mmol/L;⑤目前服用降脂药物者。满足以上其中之一即定为血脂异常。糖尿病依据《中国糖尿病防治指南》（2011版）：GLU正常值：3.9～6.1 mmol/L，临界值：>6.1～6.99 mmol/L，超标值：>6.99 mmol/L 。

1.4统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，采用逐步后退Logistic回归分析进行多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1脑卒中高危人群HHcy的发生率

脑卒中高危人群849例，其中HHcy患者378例，总发生率为44.52%。男性高危人群378例，HHcy患者229例，发生率为60.58%;女性高危人群471例，HHcy患者149例，发生率为31.63%。男性HHcy发生比例高于女性，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2脑卒中高危人群Hcy的单因素影响分析

两组的年龄构成比较，差异有统计学意义（P<0.05）;Hcy升高组的男性、吸烟、HDL-C异常比例高于正常组，有脑卒中家族史比例低于正常组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组的其他因素比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.3 HHcy血症独立危险因素的Logistic回归分析

以Hcy为因变量（0=正常，1=升高），将表1中的各项因素纳入逐步后退Logistic回归分析。纳入模型的指标的自变量为性别（1=男性，2=女性）、年龄（1=40～<50岁，2=50～<60岁，3=60～<70岁，4=70～<80岁，5=≥80岁）、高血压史（0=无，1=有）、糖尿病史（0=无，1=有）、血脂异常（0=无，1=有）、TC（1=正常组，2=临界值组，3=超标组）、TG（1=正常组，2=临界值组，3=超标组）、HDL-C（0=正常组，1=超标组）、LDL-C（1=正常组，2=临界值组，3=超标组）、GLU（1=正常组，2=临界值组，3=超标组）、吸烟（0=无，1=有）、房颤和心瓣膜病（0=无，1=有）、超重或肥胖（0=无，1=有）、缺乏运动（0=无，1=有）、脑卒中家族史 （0=无，1=有）、既往脑卒中（0=无，1=有）、TIA（0=无，1=有）。其中年龄、TC、LDL-C、TG及GLU设置为哑变量（比较组为“正常”或“40～<50岁”）纳入模型以观察层间OR值的变化趋势。变量纳入标准为0.1，剔除标准为0.05，P<0.05 为差异有统计学意义。结果显示，性别、年龄、TC水平、HDL-C水平、吸烟及缺乏运动6个指标与Hcy升高有关联。女性发生HHcy的风险低于男性，随年龄的增高发生HHcy的风险随之增高，与正常组相比，TC水平越高发生HHcy的风险越高，HDL-C异常组发生HHcy的风险高于正常组，吸烟者发生HHcy的风险高于不吸烟者，缺乏运动者发生HHcy的风险高于运动者，差异均有统计学意义（P<0.05）（表2）。

3讨论

国内已有较多关于HHcy患病率的研究。叶妙琴等[3]对惠州市中老年健康人群的调查发现，男性、女性HHcy患病率分别为22.80%和7.03%。庞鸿瑞等[4]对新疆哈萨克族人调查显示，普通人群HHcy患病率为31.5%。本研究显示脑卒中高危人群HHcy发病率高达44.52%，提示脑卒中高危人群更容易合并HHcy，HHcy和脑血管疾病有重要相关性。

HHcy的独立相关因素分析显示，在脑卒中高危人群中有无高血压、糖尿病病史、超重或肥胖、房颤及心瓣膜病、脑卒中家族史与 HHcy无相关关系（P>0.05）;TG、LDL-C、GLU不会引起Hcy的变化;性别、吸烟、高龄、缺乏运动、HDL-C及TC与Hcy关系密切，是Hcy的独立相关因素（P<0.05）。本研究显示，Hcy水平存在性别存在差异，女性发生HHcy的风险是男性的0.403（OR=0.403，95%CI：0.288～0.564）。男性比女性Hcy水平高，可能与以下几个原因有关。①与体内雌激素水平有关：雌激素水平与Hcy水平成负相关[5]，雌激素水平高的女性Hcy水平低于男性。②健康女性叶酸的中位浓度显著高于男性[6]，且男性喜好高盐、高脂饮食，摄入的蔬菜、水果过少，易造成维生素的缺乏[7]。叶酸和维生素B的浓度与血清Hcy的浓度成负相关[8]，叶酸和维生素B不足可引起HHcy[9]。③男性大多数有吸烟等不良生活习惯，吸烟者Hcy浓度显著高于非吸烟者[6]。④男性对自身健康的关注低于女性。这一系列因素都可造成男性的Hcy检测水平高于女性[7]。血Hcy水平存在年龄段差异，50～<60、60～<70、70～<80、≥80岁年龄段发生HHcy的风险分别是40～49年龄段的2.084倍（OR=2.084，95%CI：0.859～5.056）、3.693倍（OR=3.693，95%CI：1.587～8.595）、4.278倍（OR=4.278;95%CI：1.811～10.109）、9.546倍（OR=9.546;95%CI：3.488～26.127），提示Hcy随着年龄的增长而升高。年龄是HHcy的独立危险因素。Hcy随年龄增长而增高的原因可能为：①肝脏作为Hcy的主要代谢场所，老年人可能存在不同程度的肝功能降低，导致Hcy代谢减缓或减弱，从而出现血清Hcy升高。②绝经后女性雌激素水平下降，Hcy浓度升高。③随着年龄增长，老年人消化和代谢功能亦显著减退，消化液和消化酶分泌减少，以及体力活动减少，均使其对营养成分的吸收利用下降，易引起体内叶酸、维生素B等水平的下降，Hcy浓度升高。④随着年龄增长，肾功能逐渐减退及维生素缺乏发生率增加，蛋氨酸合成酶、胱硫脒-β-合酶等代谢因子活性降低，易致体内Hcy的蓄积[10]。本研究显示，TC水平临界值组、超标组发生HHcy的风险分别是TC水平正常组的1.433倍（OR=1.433，95%CI：1.023～2.008）、1.728倍（OR=1.728;95%CI：1.108～2.694），提示Hcy与TC有相关性，随着TC水平的升高，HHcy的发生风险增加。本研究结果显示，HDL-C超标组发生HHcy的风险是HDL-C正常组的1.866倍（OR=1.866;95%CI：1.324～2.631），提示Hcy与HDL-C有相关性，随着HDL-C水平下降，HHcy的发生风险增加。Hcy与血脂之间的关系结论不尽相同。 国内有学者发现，Hcy代谢关键酶之一的亚甲基四氢叶酸还原酶基因 C667T突变与高TC血症密切相关，而该突变主要导致Hcy代谢障碍，不能转化为四氢叶酸，形成HHcy[11-12]。有文献报道，高血脂患者经降脂治疗后血脂、Hcy水平均下降，HDL-C水平升高，血脂与Hcy有相关性[12-13]。本研究显示，缺乏运动使Hcy水平升高，缺乏运动组发生HHcy的风险是运动正常组的1.489倍（OR=1.489，95%CI：1.060～2.092）。中等强度的运动可使血浆蛋氨酸水平下降，从而促进了蛋氨酸的内源性合成，当叶酸及维生素B供应充足时可使Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下转化为蛋氨酸，Hcy浓度降低[12，14]。有氧运动可以减少血浆中Hcy含量，成为HHcy的一种治疗方法[15]。吸烟被认为是在行为因素中与Hcy升高关系最为密切的因素[16]。本研究结果显示，吸烟组发生HHcy的风险是非吸烟组的1.867倍（OR=1.867，95%CI：1.270～2.744）。吸烟可能因为降低叶酸、维生素摄取及导致Hcy代谢途径中的酶类活性出现下调（如蛋氨酸合成酶等）等因素，從而造成Hcy的代谢过程发生中断，导致Hcy水平显著升高[17-18]，并且患者Hcy水平与患者吸烟量几乎成正相关[17]。本研究未对吸烟数量对Hcy水平的影响进一步研究，因此不能证实随着吸烟数量的增加，Hcy水平会显著上升。

Hcy水平升高是脑卒中的一个独立危险因素。血浆Hcy>10 μmol/L时，对心血管方面已经有了一定的影响[19]，血管中风危险比健康者增加2倍[7]。Hcy水平亦影响脑卒中患者的复发率和死亡率。血浆Hcy≥16 μmol/L时，脑卒中的复发率和死亡率分别是正常Hcy患者的1.31倍和1.47倍，其死亡率高主要是由于高Hcy增加了心脑血管的发病风险[16]。因此，为了达到预防心脑血管疾病的目的，应提前对其进行干预治疗。对患者给予叶酸、维生素B的干预治疗，能够很好地降低 Hcy水平[20-21]，有效地降低卒中及TIA患者严重血管疾病的复发率[16]。

本研究人群以血Hcy>15 μml/L为界定标准，也非大样本，未必能够代表一般人群，但仍然提示了HHcy的普遍性，采取干预措施非常必要。影响血浆Hcy水平的因素很多，国内一些研究结果不完全一致。分析原因，可能与所研究脑卒中高危人群地域不同、脑血管病危险因素患病率不同、饮食习惯差异、种族差异等因素有关。故为进一步明确Hcy的独立相关因素，为预防脑卒中进行的健康教育提供科学依据，有必要开展更大样本、多中心的流行病学研究。

综上所述，北京市某社区脑卒中高危人群中HHcy发生率明显高于正常人群，尤其吸烟、TC升高、HDL-C降低、缺乏运动、高龄、男性人群更易患HHcy。脑卒中高危人群合并 HHcy时，会明显增加患脑卒中的风险。因此，脑卒中高危人群，尤其男性、年龄较大的高危人群，强调应常规检查血清Hcy水平，以及时发现和治疗HHcy。戒烟、积极进行体育锻炼，清淡低脂饮食，适量补充B族维生素有利于控制Hcy的水平，预防脑卒中的发生。

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（收稿日期：2019-02-12  本文编辑：闫  佩）