替格瑞洛临床应用的研究进展

陈莉 邓涛 卢谦

[摘要]替格瑞洛是一种新型强效P2Y12受体拮抗剂，不需经过肝药酶代谢，本身就具有活性，抗血小板药物的疗效较氯吡格雷好，但出血性不良事件以及呼吸困难的发生又制约了该药在临床上的使用。本文分析替格瑞洛的药理学、药动学、不良反应，以及血栓弹力图和血药浓度对替格瑞洛疗效及安全性的评价等，为促进替格瑞洛的临床合理应用提供理论依据。

[关键词]替格瑞洛;血栓弹力图;血药浓度

[中图分类号] R972+.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）7（a）-0020-04

[Abstract] Ticagrelor is a new type of potent P2Y12 receptor antagonist， which has its own activity without hepatic microsomal enzyme metabolism， and the antiplatelet drug has better curative effect than Clopidogrel， but the occurrence of hemorrhagic adverse events and dyspnea restrict the clinical application of the drug. This article analyzes the pharmacology， pharmacokinetics， adverse reactions， and evaluation of the efficacy and safety of Ticagrelor by thromboelastography and blood concentration， so as to provide theoretical basis for promoting rational clinical application of Ticagrelor.

[Key words] Ticagrelor; Thromboelastogram; Blood drug concentration

冠心病是一種猝死率高、危害严重的常见心脏病，其治疗的基石是抗血小板治疗。冠心病患者的用药需要一个持续的监护，规范化管理是改善预后、降低病死率、降低不良反应发生率、提升依从性的关键。急性冠脉综合征（ACS）、经皮冠状动脉介入（PCI）患者的双联抗血小板药物治疗的标准是阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂。双联抗血小板治疗能够有效降低患者的缺血风险，但同时也会增加出血风险，对于双抗的治疗时间（DAPT时间）指南均有推荐[1]。

替格瑞洛作为新型强效P2Y12受体拮抗剂，2012年11月已经在中国获批，随之中国非ST段抬高ACS指南、PCI指南和急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）诊断和治疗指南对替格瑞洛均有推荐[2-5]。现有的报道多数是运用血栓弹力图比较替格瑞洛和氯吡格雷的疗效与安全性，得出替格瑞洛抗血小板药物的疗效较氯吡格雷好，且出血不良反应比较无统计学意义[6]。但笔者查阅文献发现，在不降低疗效的前提下如何个体化给药提高用药安全性的报道较少，本文从替格瑞洛药理、药动学以及结合血栓弹力图和血药浓度对替格瑞洛的疗效和安全性展开分析。

1替格瑞洛的药理特性

替格瑞洛是一种新型口服P2Y12受体拮抗剂，本身就具有抑制血小板活性的作用，还能有效抑制网织血小板的活性、间接抑制人体细胞上P2Y12受体的作用等特点，这些特点是使替格瑞洛的抗血小板作用强于氯吡格雷的主要因素;此外，替格瑞洛对二磷酸腺苷诱导的血管平滑肌细胞收缩具有良好的抑制作用，因此治疗栓塞性血管痉挛使用替格瑞洛可取得很好的效果，这一作用还有利于发生栓塞心肌时的再灌注;有研究显示，替格瑞洛可以有效阻止红细胞对腺苷的大量摄取[7]。

2替格瑞洛的药动与药效学特点

史香芬等[8]在中国健康人群的实验中，得到替格瑞洛的相关药动学参数，血药浓度平均达峰时间为2 h，药物半衰期为10.9～14.9 h。替格瑞洛的活性代谢产物为AR-C12910X，该产物同样能很好地拮抗P2Y12受体，从而起到强化或者延长抗血小板聚集的作用，而氯吡格雷的代谢产物则没有这种效应。替格瑞洛进行抗血小板治疗具有以下优点：①替格瑞洛本身为活性药物，不受肝酶细胞色素P450（cytochrome P450，CYP2C19）基因型的影响，平均绝对生物利用度为36%。②替格瑞洛与人体内P2Y12受体的结合是一个可逆的过程，停药后血小板的功能可迅速恢复正常。③替格瑞洛对非血小板细胞表面的P2Y12受体还具有抑制作用，这是导致替格瑞洛抗血小板作用较强的原因。④现有的资料显示，患者的性别、年龄及身体代谢情况等因素对替格瑞洛的药物动力学参数不会有影响，因此适用人群更广[7，9]。

3 替格瑞洛的不良反应

3.1出血

替格瑞洛治疗效果的评估取决于血小板反应的多样性，血小板高反应性会增加患者支架血栓和再发心肌梗死风险，而低反应性则会导致出血性不良事件的发生。有报道认为，在STEMI患者中，血小板高反应性的检出率约占46%[10-11]。替格瑞洛引起的药物不良反应中，出血发生率高达11.6%，其中严重出血占7.9%。特别需要指出的是，当接受治疗1个月后手术出血和非手术相关的主要出血占比分别达到4.5%和3.1%，显著高于氯吡格雷组[12]。替格瑞洛可以增加非冠状动脉旁路移植术相关的主要出血，包括颅内出血和其他类型的致命出血，虽然使用后发生重大致命性颅内出血的概率约为0.1%，但明显高于氯吡格雷的发生率[13]。邢寻静等[14]研究替格瑞洛和氯吡格雷在老年冠心病患者的有效性和安全性，结果发现使用替格瑞洛抗血小板治疗的有效性优于氯吡格雷，但可增加安全性相关不良事件（出血事件）的发生，差异有统计学意义（P<0.05）。

3.2呼吸困难

现有的很多调查研究均报道，替格瑞洛存在相关的呼吸困难。在ONSET/OFFSET研究中[15]，使用替格瑞洛治疗的患者出现呼吸困难占24.6%，较氯吡格雷组3.7%的发生率高近7倍。另一项PLATO研究[16]显示，替格瑞洛组发生静息时呼吸困难、劳力性呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难和夜间呼吸困难等呼吸困难不良反应的患者约占13.8%;呼吸困难的发生容易导致患者停药，在该试验中替格瑞洛由于出现呼吸困难而停药的比例为0.9%，而氯吡格雷仅0.1%。

3.3不良反应发生风险

有研究显示[17]，在维持计量时，50岁以下的患者出血不良反应的发生率较低，半年内发生出血不良反应的可能性更大;若给予负荷剂量，则75岁以上老年患者的出血不良反应发生率更高。另外值得关注的是，药品说明书和现有的研究显示，在年龄>75岁的老年ACS患者中，替格瑞洛的峰浓度、药物-时间曲线下面积均约增加25%，且活性代谢物的暴露也增加，这些群体药动学参数特点可能导致在给予负荷剂量时，年龄>75岁的患者的出血ADR发生率升高。

4替格瑞洛的疗效及常用评价方法

4.1不同剂量替格瑞洛疗效的对比

陈夏欢等[18]观察PCI后的老年冠心病患者，术后服用替格瑞洛常规剂量90 mg、2 次/d，或半量45 mg、2 次/d，比较对腺苷二磷酸（ADP）诱发的血小板聚集率（ADP-Ag），结果显示，替格瑞洛常规剂量和半剂量对血小板聚集的抑制作用均優于氯吡格雷75 mg、1 次/d，且对于老年PCI 术后患者，使用替格瑞洛45 mg、2 次/d，安全、有效，出血风险低，心血管事件发生率未增高。云礼强等[19]探讨不同剂量替格瑞洛对年龄>70岁的ACS合并中度肾功能不全（CRI）的患者，对疗效、安全性、肾功能的影响，全量组采用替格瑞洛全量治疗（180 mg负荷量后，再以90 mg/次，2次/d）与半量组采用替格瑞洛半量治疗（90 mg负荷量后，再以45 mg/次，2次/d），血小板聚集率无显著差异，疗效相当，半量组对肝肾功能的影响较小，出血发生率较低，安全性较好。

4.2 血栓弹力图在替格瑞洛疗效评价的应用

4.2.1血栓弹力图应用的优势  郭小燕等[20]应用血栓弹力图评价替格瑞洛和氯吡格雷在急性STEMI中抗血小板的疗效，结果发现，替格瑞洛较氯吡格雷在STEMI治疗中能更快速充分地抑制血小板，血栓弹力图可用于指导STEMI患者抗血小板治疗。

4.2.2血栓弹力图对替格瑞洛起效机制的表现  杨培灵等[21]探究替格瑞洛在行PCI治疗的STEMI伴糖尿病（DM）患者中的应用价值及对血栓弹力图检测的影响时，发现替格瑞洛组血小板抑制率（IPA）水平低于氯吡格雷组，这可能与替格瑞洛起效快有关。该研究结果证明替格瑞洛能够降低IPA水平，对减少术后心血管不良事件的发生和减轻心肌损伤程度均有利。

4.3 血药浓度在替格瑞洛疗效评价的应用前景

血药浓度监测是通过测定血液中药物浓度，以药代动力学原理套用计算公式，以此来评估治疗效果或确定用药方案，实现给药方案个体化，以提高药物治疗水平，达到临床安全、有效和合理用药的目的，通常用于治疗窗窄、毒性强、服药周期长和服药后个体差异大的药物。

4.3.1替格瑞洛测定方法研究  柯东升等[22]研究替格瑞洛血药浓度的测定方法，采用液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）将大鼠血浆样品用甲醇沉淀蛋白后，色谱柱选C18，以乙腈-水溶液为流动相进行梯度洗脱，使用液相色谱-三重四级杆质谱联用仪，多重反应监测模式，电喷雾离子化源，正离子反应进行监测。结果显示，线性关系良好，样品提取回收率、精密度符合要求。

4.3.2替格瑞洛血药浓度在药物相互作用的应用  口服益生菌会对替格瑞洛产生不良的相互作用，当大鼠肠道菌群发生变化后，替格瑞洛的峰浓度会增加，清除速率会降低，替格瑞洛在大鼠体内的暴露量会增加[23]。任佳伟等[24]从药物相互作用分析来看，抑制剂酮康唑、地拉韦啶会大幅度增加替格瑞洛的血药浓度。对于替格瑞洛，当与这些抑制剂联合使用时，均需要调整剂量。

4.3.3测定血药浓度对老年特殊人群服用替格瑞洛的意义  陈国耘等[25]对6例年龄在65～80岁服用替格瑞洛180 mg的患者，服药后分别在0.5、2、6、12、24 h进行血药浓度测定，测定结果与文献报道的药代动力学参数相比，发现替格瑞洛及其活性代谢物（AR-C124910XX）在这些老年患者的暴露量均有不同程度的下降，提示在老年特殊群体中，替格瑞洛的药代动力学特性可能存在一定程度的改变，需引起警惕。

5血栓弹力图与血药浓度联合应用评价抗血小板药物的疗效

万盟等[26]应用血栓弹力图评价氯吡格雷血药浓度与凝血功能的相关性，采用液相色谱-串联质谱法测定患者体内氯吡格雷的血药浓度，采用血栓弹力图仪测定，对比血凝块形成时间、纤维蛋白和血凝块加固速度及纤维蛋白凝块最终强度等数据，最后采用Pearson相关性分析方法进行相关性分析。结果发现，随着氯吡格雷血药浓度的升高，血凝块形成时间延长，而纤维蛋白和血凝块加固速度降低。

综上所述，替格瑞洛的抗血小板作用随其原药和代谢物（AR-C124910XX）的血药浓度降低而降低。对于抗血小板药物，过高的浓度容易导致出血风险，而浓度过低又容易导致不良心血管事件，如何在两者之间找到平衡是一个值得探讨的问题。而替格瑞洛作为一种新型抗血小板药物，在我国上市时间较晚，临床应用还处于起步阶段，临床使用过程中对该药的剂量调整缺乏较好的评价方式，包括老年人用药、联合用药以及出现不良反应时如何分析原因调整药物等问题。为此，有必要探索应用血栓弹力图评价替格瑞洛血药浓度与凝血功能的相关性，以求从药动学/药效学角度制定替格瑞洛的个体化用药评价方案，促进替格瑞洛安全、有效应用。

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（收稿日期：2019-04-26  本文编辑：许俊琴）