预后营养指数评估小细胞肺癌患者预后的临床价值

薛晶雯，王又君，郭 静，张金洋，吕喜英

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院肿瘤科）

肺癌是全球癌症中发病率（占11.6%）和死亡率（占18.4%）最高的恶性肿瘤，据报道2018年全球约176万人死于肺癌[1]。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）在肺癌中所占比例约为15%～20%，且SCLC具有倍增时间短、增殖指数高和早期播散等特点，预后较差。有文献报道，恶性肿瘤患者的预后与营养不良及免疫功能密切相关，其中恶性肿瘤患者营养不良的发生率可达40%～80%[2]。预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）最早应用于胃肠道肿瘤中，是预测手术风险的一个有效的预后指标[3]，且可作为多种恶性肿瘤的预后影响因素，如胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌等[4-5]。然而，目前关于PNI用于评价SCLC患者预后的研究较少。为此，本研究回顾性分析了承德医学院附属医院261例SCLC患者的临床资料，旨在探讨PNI评价SCLC患者预后的应用价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取2013年10月至2018年5月于承德医学院附属医院就诊，经组织病理学确诊的SCLC癌患者261例，其中男180例，女81例，年龄31～78（58±9.05）岁，中位年龄58岁。患者的病理诊断符合2004年WHO肺癌病理分类标准；临床分期基于退伍军人肺癌协会(Veterans Administration Lung Study Group，VALSG)[6]的标准，将SCLC分为局限期（limited disease，LD）81例、广泛期（extensive disease，ED）180例两组。

纳入标准：所有患者均经病理学确诊为SCLC：首次于我院确诊且未接受手术、放化疗及其它治疗；确诊后于我院住院治疗；所有患者均获得有效随访。排除标准：患者同时合并第二原发肿瘤；存在其它免疫系统及血液疾病；患者临床资料不全或随访过程中失访。

1.2 方法 通过电话随访及电子病历系统回顾性收集并整理患者的临床资料，包括：年龄、性别、吸烟指数、临床分期、PNI值、接受治疗情况、总生存时间（overall survival，OS）等。

PNI的计算方法：血清白蛋白（g/L）+5×淋巴细胞计数（×109/L）[7]。OS指患者首次确诊的日期至死亡或随访结束日期（2018年5月），以月份为单位。

1.3 统计分析 使用SPSS 23.0统计软件，P＜0.05为差异有统计学意义。计量资料用表示，组间比较采用t检验和方差分析；计数资料用百分率表示，组间比较采用卡方检验。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，通过计算最大Youden指数确定PNI的最佳截断值。采用Kaplan Meier法绘制两组患者生存曲线；Cox比例风险模型进行单因素分析和多因素分析。

2 结果

2.1 ROC曲线 261例患者PNI值为46.99±6.54。以患者是否生存为结局指标，绘制PNI作为数值变量资料的ROC曲线，曲线下面积为0.668（图1）。Youden指数最大值为0.329，所对应的PNI为48.90，敏感度为68.0%，特异性64.9%。根据PNI的最佳截断值，将261例患者划分为108例高PNI组（41.38%），153例低PNI组（58.62%）。

图1 PNI值的ROC曲线

2.2 261例患者的临床资料 261例患者中，男180例（68.97%），女81例（31.03%）；年龄31～78岁，中位年龄58岁；吸烟指数为0者98例（37.55%），＜400年支者37例（14.18%），≥400年支者126例（48.28%）；临床分期LD者81例（31.03%），ED者180例（68.97%）。根据SCLC NCCN临床实践指南，对所有纳入治疗患者根据主要治疗方案区分：化疗（87，33.33%），放化疗（141，54.02%），支持治疗（33，12.64%）。

2.3 PNI与SCLC患者临床病理特征的关系 PNI与SCLC患者的吸烟指数、临床分期无关（P＞0.05）；与患者年龄、性别、治疗方式有关（P＜0.05）：＜58岁患者的PNI、女性患者的PNI分别明显高于≥58岁者和男性患者，化疗和放化疗的患者PNI明显高于支持疗法的患者。见表1：

表1 PNI与SCLC患者临床病理特征的关系（± s ）

表1 PNI与SCLC患者临床病理特征的关系（± s ）

与支持疗法比较：*P＜0.05

临床病理特征 分组 例数 PNI t / F P年龄性别吸烟指数临床分期≥58 132 46.39±6.58 5.849 0.016＜58 129 47.60±6.47男180 46.66±6.24 4.132 0.042女81 47.73±7.14＜400 135 47.85±6.19 1.670 0.196≥400 126 46.07±6.80局限期 81 47.81±6.05 0.895 0.344广泛期 180 46.62±6.73化疗* 87 46.87±5.80放化疗* 141 47.98±6.61支持 33 43.07±6.78治疗方式14.799 0.001

2.4 PNI与SCLC患者预后的关系 全组261例患者中位生存时间为15.0个月（95% CI：17.46～21.26个月），高PNI组患者中位OS为26.0个月，低PNI组患者中位OS为13.0个月。将变量（性别、年龄、吸烟指数、临床分期，PNI值和治疗方法）纳入Cox回归模型，分析影响SCLC患者预后的因素。单因素分析结果显示，吸烟指数、临床分期、PNI值、治疗方式与SCLC患者中位OS有关（P＜0.05）。见表2：

表2 SCLC患者预后影响因素的单因素分析

将单因素分析结果有意义的指标，吸烟指数、临床分期、PNI值、治疗方式及混杂因素（年龄、性别）作为协变量纳入Cox模型进行多因素分析，结果显示：吸烟指数、临床分期、PNI值、治疗方式是影响SCLC患者预后的独立危险因素。在治疗方式中，将化疗组作为对照组，与其它两组分别对比：化疗组死亡风险是放化疗组的0.370倍，支持治疗组的死亡风险是化疗组的1.291倍；根据PNI值分组中，高PNI组SCLC患者的死亡风险是低PNI组的0.360倍。见表3：

表3 SCLC患者预后影响因素的多因素分析

2.5 高PNI组和低PNI组SCLC患者的生存曲线及生存率比较 高PNI组和低PNI组患者1年生存率分别是80.55%（87/108）、48.36%（74/153），2年生存率分别为42.59%（46/108）、13.73%（21/153），两组SCLC患者1年生存率、2年生存率比较差异具有统计意义（P＜0.05）。两组SCLC患者生存曲线见图2：

图2 不同PNI值SCLC患者的生存曲线

3 讨论

PNI值由外周血白蛋白和淋巴细胞计数计算所得。血清白蛋白是反应宿主炎症情况及营养状态的一项重要指标。淋巴细胞是肿瘤特异性免疫反应的重要成分，通过启动细胞毒性免疫反应和抑制癌细胞的增殖、侵袭和迁移等防御肿瘤。淋巴细胞减少通常提示癌症患者病情严重和预后不良[9]。一项大样本量的实验研究（n=8759）报道[10]，PNI可用于评估肿瘤患者的预后。约有40%～80%的肿瘤患者由于肿瘤组织大量增殖导致营养需求增加、机体代谢率加快，从而发生营养不良，严重时甚至可导致肿瘤患者死亡[11]。因此，对肿瘤患者进行预后评估及营养干预，有助于提升患者的生活质量、延长患者生存时间，降低死亡率。

本研究以SCLC患者PNI值为变量，以随访截止日期患者是否生存为结局，绘制ROC曲线，结果显示曲线下面积为0.668；Youden指数最大时PNI值为48.90，该节点区别本组SCLC患者高、低PNI的敏感度为68.0%、特异性为64.9%，与既往研究结果基本一致[12]。

本研究还分析了261例SCLC患者PNI值评估SCLC患者预后的价值，单因素和多因素分析结果均提示PNI是评估SCLC患者预后的独立危险因素；且与低PNI组患者相比，高PNI组患者的死亡风险是低PNI组的0.360倍；同时，生存曲线及中位OS均提示高PNI值的SCLC患者比低PNI值的患者生存时间更长，提示高PNI值的SCLC患者预后更好。PNI最初用来评价接受胃肠道手术患者的免疫及营养状况，但PNI与SCLC患者预后的相关性鲜有报道。之前有研究报道，评估非小细胞肺癌（NSCLC）患者的潜在预后因素，公认的主要有KPS评分、临床分期、治疗方式，其它可能影响预后的因素有年龄、性别、吸烟指数等[13-14]。与此相似，本研究得出吸烟指数、临床分期、治疗方式及PNI值，是影响SCLC患者预后的独立危险因素。

综上所示，PNI值是评估SCLC患者预后的独立危险因素，因此，应该纳入常规的临床实践，以便于进行临床研究、营养补充及指导治疗时间。但其它非癌症情况，如自身免疫性和传染性疾病、血液系统恶性肿瘤和类固醇的使用等，可能会影响PNI值的准确性。本研究排除了上述患者，因此，“PNI是影响SCLC患者预后的独立危险因素”这一结论能否推广应用于所有SCLC患者还有待深入研究。