甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效及安全性分析

朱海峰，李 峰

（江苏大学附属医院，江苏镇江 212001）

胃癌是我国及世界常见的消化道肿瘤之一。据流行病学统计[1-2]，全世界肿瘤发病率中胃癌排在第5位，而胃癌相关患者死亡率占癌症相关死亡率的第2位。同时，我国胃癌新发病例和死亡病例占全球总量的40%，严重威胁着患者的生存质量。大部分胃癌患者早期症状隐匿，虽然随着内镜及病理技术的发展，很多患者早中期已接受根治性手术，但术后仍必须化疗。以往常规化疗方案很多，但总体生存率不高[3]。近年来，小分子靶向药物联合化疗成为研究的热点之一。阿帕替尼作为一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），已于2014年经我国食品药品监督管理局（CFDA）批准，并用于治疗二线化疗失败的晚期胃癌患者[4]。Ⅲ期临床研究表明[5]，阿帕替尼对常规化疗难治性晚期胃癌患者或转移性胃癌患者的无进展生存期具有明显的改善作用。为进一步观察阿帕替尼治疗晚期胃癌患者的疗效，本研究对比分析了80例晚期胃癌术后患者分别采用常规化疗和联用阿帕替尼治疗的效果，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2014年12月至2018年10月我院收治的80例晚期胃癌术后患者的临床资料，年龄56～86岁，平均(71.7±3.4)岁，其中男性53例、女性27例，根据美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分≥2分，预计生存期≥3个月。病理分型：高、中、低分化腺癌和其它类型分别占17、22、33和8例。所有患者均自愿参与本研究并签署知情同意书，且已行二线化疗并失败。同时，排除有相关药物过敏史、KPS评分＜70分的患者。

80例患者随机分为观察组和对照组，每组40例，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1：

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 ⑴对照组给予常规化疗。采用FOLFOX6方案或其改良方案，包括5-氟尿嘧啶（5-Fu）、奥沙利铂和亚叶酸钙。其中5-Fu(天津金耀氨基酸有限公司生产，国药准字：1410121)，第1天400mg/m2静脉滴注，此后以2400～3000mg/m2维持46h；奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字：14102815)，第1天80～100mg/m2缓慢静脉滴注；亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字：14102735)，第1天200mg/m2静脉滴注。2周为1个疗程，连续治疗4个疗程。⑵观察组在对照组的基础上给予阿帕替尼口服（甲磺酸阿帕替尼片，商品名：艾坦，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20140105，规格：425mg/片），850mg每日1次，餐后半小时口服。常规化疗疗程同对照组；阿帕替尼1周为1个疗程，共治疗4个疗程，若出现严重不良反应可停止用药。

1.3 疗效观察 ⑴采用RECIST制定的实体瘤近期疗效评定标准评估疗效，分CR、PR、SD、PD四个等级[6]。CR为完全缓解：瘤体完全消失；PR为部分缓解：瘤体缩小＞50%；SD为疾病稳定：瘤体缩小＜50%或增大＜25%；PD为疾病进展：瘤体增大＞25%。总有效率以CR+PR的例数计算，疾病控制率以CR+PR+SD的例数计算[6]。⑵按照WHO抗肿瘤药物毒副反应评分标准评价不良反应发生率，分为0～Ⅳ度，主要包括高血压（动脉收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）、呕吐、腹泻、皮疹、手足综合征及口腔炎等[7]。

1.4 统计分析 所有数据均采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计数资料用%表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者总有效率、疾病控制率均明显高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2：

表2 两组患者临床疗效比较

2.2 两组患者不良反应发生情况比较 观察组患者高血压、呕吐、腹泻、皮疹、手足综合征、口腔炎的发生率均明显低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3：

表3 两组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

晚期胃癌的治疗是当前临床难题之一，化疗是晚期胃癌的主要治疗方法，应用的主要药物包括氟尿嘧啶(5-Fu)、奥沙利铂、奥沙利铂+卡培他滨、替吉奥等，但尚无比较精准的方案。晚期胃癌一、二线治疗有效率较低，尤其是在生存率和疾病控制时间方面，且不良反应较多[8]。靶向治疗是目前恶性肿瘤治疗的新方法。肿瘤细胞合成的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是肿瘤快速异型性生长的主要条件，抑制VEGF及其受体(VEGFR)介导的信号通路对抑制肿瘤血管生长具有关键作用，因此VEGF也是靶向治疗药物的靶点[9]。甲磺酸阿替帕尼是一种小分子TKI，是我国自主研发的口服小分子抗血管生成药物，于2014年10月17日经国家食品药品监督管理总局批准上市。自上市以来，甲磺酸阿替帕尼虽然在恶性肿瘤的治疗上取得了一定效果，但疗效尚不确切。鉴于阿替帕尼具有与常规化疗不同的作用机制，且与常规化疗具有互补作用，以及为探讨一、二线化疗失败晚期胃癌患者的有效治疗方法，本研究观察了在常规化疗的基础上联用阿帕替尼的效果。

本研究发现，观察组（常规化疗联用阿帕替尼）患者治疗总有效率和疾病控制率均明显高于对照组（常规化疗），提示在常规化疗方案的基础上联用甲磺酸阿替帕尼靶向治疗的效果优于常规化疗方案。原因可能是，阿帕替尼可通过阻断VEGFR-2降低MAPK的活化，从而抑制血管内皮细胞增殖；同时，阿帕替尼可抑制肿瘤细胞内线粒体的功能，从而诱导肿瘤细胞凋亡[10]。LI等选取257例二线或多线化疗失败的晚期胃癌患者，分别采用阿帕替尼和安慰剂治疗，结果显示阿帕替尼组治疗总有效率和疾病控制率明显高于安慰剂组，与本研究结果相似[11]。本研究采用单药靶向治疗，患者的不良反应主要有高血压、手足综合征等，且观察组各种不良反应的发生率均明显低于对照组，与相关研究一致[12]。

综上所述，阿帕替尼可有效提高二线化疗失败的晚期胃癌患者的治疗总有效率和疾病控制率，同时不良反应较少。但本研究纳入的样本量较少，大样本统计还需要进一步研究；另外，本研究采用单药靶向治疗，与其它药物联合应用的效果尚不确切，且由于目前阿帕替尼在晚期胃癌中的应用仍处于临床探索阶段，因此，研究有待进一步深入。