头颈部鳞癌放射敏感性研究趋势和热点的可视化分析

李范，陈晓东，陈洋，李敏，王佳琳

(1中国医科大学医学信息学院，沈阳110122；2中国医科大学附属盛京医院；3齐齐哈尔市和平医院)

头颈部癌是指原发于颈部、耳鼻喉或口腔颌面部的肿瘤，可以发生在鼻腔、鼻窦及鼻咽、口腔、口咽、喉咽、喉、甲状腺、颈段食管、涎腺或耳部，因此头颈部癌的原发部位之多居全身肿瘤之首[1]。头颈部癌是全世界第六大常见的肿瘤；近年来，我国头颈部癌的年发病率和病死率也呈现逐年增高的趋势[2,3]。超过90%的头颈部癌病理组织学类型为鳞状上皮细胞癌(以下简称头颈部鳞癌)。来自不同部位的头颈部鳞癌在流行病学特征上非常相似；在治疗策略上，这类肿瘤也有较多共性，放射治疗就是其重要的治疗方式之一[3]。尽管目前影像技术可以对头颈部鳞癌进行精准定位，并且有更好的放疗技术，但不是所有患者都对放疗敏感，也有一部分患者对放疗出现抵抗[4]。因此，近年来研究人员从头颈部鳞癌的放射敏感性机制和解决放射抵抗的措施等方面开展了相关的研究。2018年5～12月，本研究检索PubMed数据库中有关头颈部鳞癌放射敏感性的文献，通过计量和共词双聚类可视化分析，探讨该领域的发展趋势和研究热点，为该领域的进一步研究提供信息支持和参考借鉴。

1 数据与方法

1.1 数据来源 首先从PubMed数据库中检索头颈部癌放射敏感性研究的相关文献，为了获得较高的查全率，同时应用智能检索、主题词检索、题名词检索等多种检索途径进行检索，检索策略如下：

#1 radiosensitivit*[ti] OR radiosensitiz*[ti] OR radioresistan*[ti]

#2 “radiation tolerance”[Majr]

#3 (radiotherap*[ti] OR radiation*[ti]) AND (sensitiv*[ti] OR sensitiz*[ti] OR resistan*[ti] OR respon*[ti])

#4 #1 OR #2 OR #3

#5 head neck cancer

#6 #4 AND #5

本研究未对PubMed数据库收录文献的时间范围加以限定，最后的检索时间为2018年11月10日。通过上述检索策略，从PubMed数据库命中1 760篇文献。因检出文献不一定都是相关文献，由两名研究者各自根据纳入和排除标准对文献的标题、摘要甚至全文进行阅读，排除不相关文献。如果两者纳入的文献不一致，通过讨论判定文献是否纳入。纳入标准：①文献内容是关于头颈部鳞状细胞癌的放射敏感性研究；②各种研究设计类型。排除标准：①研究主题内容主要是关于其他肿瘤的放射敏感性；②对其他物质的敏感性研究；③勘误、撤稿通告等没有研究内容的记录。

2 结果与分析

2.1 文献增长趋势分析 某一研究领域的发展趋势一般可以通过计数相关文献的数量来反映。根据纳入和排除标准，本研究纳入头颈部鳞癌放射敏感性相关文献1 117篇，最早的研究成果发表于1948年，至1979年的30多年里，该领域的研究一直处于间断零星发表的状态，共有35篇相关文献报道，因此该阶段属于该领域的萌芽阶段。图1为1980年～2018年11月每年PubMed收录的相关文献数量，图中虚线为拟合的趋势线，显示从1980年开始，每年均有相关文献的报道，文献呈指数的增长趋势(R2=0.702 6)。尤其进入20世纪90年代后，文献量快速增长，这可能受益于生物技术的飞速发展和科研人员的重视，该领域的研究逐渐进入了加快发展的阶段。

图1 1980年～2018年11月头颈部鳞癌放射敏感性研究的年发文量

2.2 期刊分布 纳入的1 117篇文献刊载在298种期刊上，其中在美国期刊上发文473篇(42.35%)，在英国期刊上发文219篇(19.61%)，中文期刊发文量排名第5位(56篇，5.01%)。表1列出了刊载头颈部鳞癌放射敏感性文献量占比33.33%的前11种核心载文期刊，这些核心刊的主要学科类别是放射肿瘤学、肿瘤学、放射学、头颈部疾病研究。发表相关文献最多的前三种期刊依次是《International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics》《Radiotherapy and Oncology: Journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology》《Oncology Reports》。

表1 国际期刊中头颈部鳞癌放射敏感性研究的发文量

2.3 双聚类结果与热点分析 本研究获得的头颈部鳞癌放射敏感性相关文献共标引了1 737个主要主题词/副主题词，根据Donohue的词频阈值公式，计算出高频词的数量为48，由于第48词的词频为14，且词频为14的词多达5个，故取词频在15及以上的47个主要主题词/副主题词(累计百分比为43.62%)作为高频主要主题词/副主题词进行共现双聚类分析。见表2。

表2 头颈部鳞癌放射敏感性相关文献的高频主要主题词/副主题词

聚类分析是对客观数据或对象进行自动无监督分类的重要方法。利用gCluto软件对高频主要主题词/副主题词—篇矩阵进行双向聚类，获得了矩阵中行与列的可视化聚类结果。结合领域知识及相关文献的内容，依据聚类图中各类主题词/副主题词的语义关系，总结出头颈部鳞癌放射敏感性研究共有7大热点方向(图2)。

图2 高频主要主题词/副主题词—篇矩阵双向聚类图

第一类研究热点：鼻咽癌的放射敏感性研究。鼻咽癌是指发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤。因为鼻咽部处于头部较深在的位置，并且空间狭小，与颅底紧密临接，邻近有很多重要的器官和组织，如眼、血管和神经组织等，手术入路非常困难，而且不容易彻底切除肿瘤。大多数鼻咽癌分化程度比较低，多属恶性度较高的肿瘤，容易发生邻近组织的侵犯和颈部淋巴结的转移，但是鼻咽癌对放射线敏感，而且随着放射治疗学理论和技术的不断发展与成熟、放射治疗设备的更新升级，可以最大程度地增加肿瘤的局部放射剂量，提高肿瘤的局部控制率，降低远处的转移发生率，最大限度地降低放射线对肿瘤周边正常器官组织的辐射损伤，改善患者的生存质量，提高患者的生存率，因此放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法[5]。但在临床实践中，鼻咽癌的放射抵抗现象也并不少见，早在1963年，Hatayama等[6]就从放射剂量的角度开始探究鼻咽癌的放射敏感性。本研究发现，在头颈部鳞癌的放射敏感性研究中针对鼻咽癌的相关研究数量最多(185篇，16.56%)，也从另一个侧面印证了放射治疗在鼻咽癌治疗中的重要地位。

第二类研究热点：针对于表皮生长因子受体(EGFR)的放射增敏研究。EGFR本身具有酪氨酸激酶活性，一旦与表皮生长因子(EGF)结合可启动细胞核内的有关基因，促进细胞分裂增殖，在头颈部鳞癌中EGFR表达增高，因此有较多靶向该受体的研究希望获得头颈部鳞癌的放射增敏作用。如Matsumoto等测试了共同靶向EGFR和胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)对于进一步增强头颈部鳞癌对辐射反应的作用。他们将携带FaDu肿瘤异种移植物的小鼠用Ganitumab(抗IGF-1R抗体)、Panitumumab(抗EGFR抗体)或两者与分段剂量的放射组合处理，将肿瘤生长延迟和肿瘤治愈/复发作为终点。研究表明，联合使用Ganitumab、Panitumumab和放射治疗获得的放射可治愈率显著高于使用任何一种放射治疗药物[7]。

第三类研究热点：头颈部鳞癌放射增敏剂的研究。肿瘤放射增敏剂是一类可以增强放射治疗效果的药剂，其可使肿瘤细胞处于对放射线辐射敏感的阶段，应用这类药物能使放射线对癌肿的消退作用变得更加强大，从而不需提高放射剂量即可提高放射治疗的效果[8, 9]。临床应用的放射增敏剂大多是肿瘤化疗药，本研究发现针对抗肿瘤药物作为放射增敏剂的药理学以及应用研究是为一大类热点。头颈部鳞癌放射增敏剂的研究中很多涉及凋亡机制。例如已知Lobaplatin在各种肿瘤中具有强大的临床抗肿瘤活性，但其在放射疗法中的作用很少被研究。Pan等报告了Lobaplatin抑制食管鳞状细胞癌生长并增强其放射敏感性，Lobaplatin联合放疗显著增加食管鳞状细胞癌的细胞凋亡。这些结果为临床实践中联合应用放射线和Lobaplatin治疗食管鳞状细胞癌奠定了基础，说明Lobaplatin是一种有前景的食管鳞状细胞癌放射增敏剂[10]。

第四类研究热点：肿瘤生物标志物对于头颈部鳞癌放射敏感性预测的研究。肿瘤的生物标志物是由肿瘤组织代谢和分泌的分子产物，可在细胞或体液中用生化方法进行检测和研究，是肿瘤分期和分级的指标，也可用于监测治疗反应和预测复发，包括激素、抗原、氨基酸和核酸、酶、多胺和特定的细胞膜蛋白和脂质。如Tu等[11]研究了BRCC3(含BRCA1/BRCA2的复合亚单位3)对鼻咽癌预后和放射敏感性的贡献,发现在放射抵抗性鼻咽癌细胞中BRCC3的表达远高于放射敏感细胞;敲除BRCC3增加细胞存活分数，减弱DNA损伤修复;研究结果表明，鼻咽癌患者中高BRCC3的表达与较差的存活率相关，BRCC3敲除可以减轻鼻咽癌细胞的放射抗性。

第五类研究热点：放射敏感性的代谢方面的研究，此类研究主要是通过免疫组化的方法探究头颈部鳞癌的放射敏感性。如Koelbl等[12]利用免疫组化和临床病理研究的方法探讨了p53和Ki-67能否作为口腔鳞癌放射敏感性的预测标识物。又如Tiefenbock-Hansson等[13]用免疫组化的方法研究了蛋白质WRAP53beta、survivin和p16 INK4a与T2N0～T3N0声门型鳞状细胞喉癌患者放化疗效果和最终结局之间的关系。

第六类研究热点：食管鳞癌的放射敏感性研究。在食管癌治疗中，手术、放疗和化疗是三大常规的治疗手段。放射治疗和化学治疗可以为无法手术的患者提供根治性治疗，也可以作为辅助的治疗方式，配合手术提高食管癌的治愈率。并且，适量的术前放化疗，可以使部分原本没有手术机会的患者重新获得手术机会。因此，针对于食管癌的放射敏感性机制、放射增敏剂的研究是目前的一个研究热点内容。例如Wang等[14]使用分段放射KYSE-150亲代细胞获得了放射抵抗的KYSE-150R食管鳞状细胞癌模型，研究发现Bmi-1在KYSE-150R细胞中的表达显著高于KYSE-150亲代细胞，表明Bmi-1在使食管癌细胞产生适应性放射抵抗中起到了重要的作用，可能是提高分段放射治疗效果的一个重要分子靶体；又如Wang等[15]研究了Hsp90抑制剂BIIB021对食管鳞状细胞癌的放射敏感性作用，发现BIIB021单独使用或与放射联合应用显著下调放射抵抗蛋白EGFR、Akt、Raf-1，增加细胞凋亡，这些结果提示BIIB021单用或作为放射增敏剂可为食管鳞癌患者治疗提供更好的方案。

第七类研究热点：从遗传学机制上探究头颈部鳞癌的放射敏感性，目前更多热点集中在对MicroRNA等基因表达调节机制的研究上。如Wang等[16]研究报告了miR-24在鼻咽癌细胞和异种移植物中通过靶向Jab1/CSN5可以起到肿瘤抑制剂和放射增敏剂的作用。又如Huang等[17]的研究提示miR-150通过靶向糖原合成酶激酶-3beta促进鼻咽癌细胞的放射抵抗。

3 结语

本研究应用对PubMed收录的头颈部鳞癌放射敏感性研究论文的高频主要主题词/副主题词共现双聚类分析，结合代表性文献和领域知识，获得了头颈部鳞癌放射敏感性的7大研究热点。另外，通过对这些论文的定量分析，获得该领域的研究趋势和核心期刊，目前国际上该领域已经进入了快速、深入发展的研究阶段，预测会有更多的课题探究头颈部鳞癌的放射敏感性机制、致力于放射增敏药的开发并对其应用效果进行验证。本研究利用可视化的方法直观展示了头颈部鳞癌放射敏感性相关研究的国际现状、趋势和热点方向，这些信息为未来该领域的基础和临床研究提供了有价值的参考。