培美曲塞联合奈达铂化疗在晚期肺腺癌患者治疗中的应用效果

杨锭洪 林长裕 黄晓龙

[摘要]目的 探讨培美曲塞联合奈达铂化疗在晚期肺腺癌患者治疗中的应用效果。方法 选取2014年2月～2015年2月我院肿瘤内科收治的60例晚期肺腺癌患者作为研究对象，随机分为治疗组与对照组，每组各30例。对照组采用吉西他滨联合奈达铂化療，治疗组采用培美曲塞联合奈达铂化疗，比较两组患者的治疗总有效率、治疗前后血清肿瘤标志物水平及不良反应发生情况，门诊或电话随访4～24个月，记录两组患者的总生存时间。结果 治疗组患者的治疗总有效率为63.33%，高于对照组的36.67%（P<0.05）;治疗组患者治疗后的血清癌胚抗原（CEA）、糖分解烯醇酶（NSE）、糖链抗原50（CA50）、糖类抗原199（CA199）水平均低于对照组（P<0.05）;治疗组患者脱发、皮疹、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、肝肾功能损伤、恶心呕吐的发生率均低于对照组（P<0.05）;治疗组患者的总生存时间为（18.56±4.67）个月，长于对照组的（14.29±4.72）个月（P<0.05）。结论 培美曲塞联合奈达铂化疗治疗晚期肺腺癌的效果显著，可以有效改善血清肿瘤标志物水平，延长生存时间。

[关键词]肺腺癌化疗;培美曲塞;吉西他滨;奈达铂

[中图分类号] R979.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）6（b）-0061-04

[Abstract] Objective To explore the application effects of Pemetrexed combined with Nedaplatin chemotherapy in the treatment of patients with advanced lung adenocarcinoma. Methods A total of 60 patients with advanced lung adenocarcinoma treated in department of medical oncology of our hospital from February 2014 to February 2015 were selected as the subjects， and randomly divided into treatment group and control group， with 30 cases in each group. The control group was treated with Gemcitabine combined with Nedaplatin chemotherapy， and the treatment group was given Pemetrexed combined with Nedaplatin chemotherapy. The effective rate of treatment， serum tumor marker levels before and after treatment and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Patients were given 4 to 24 months of outpatient or telephone follow-up， and the overall survival time was recorded of the two groups. Results The total effective rate of treatment in treatment group （63.33%） was higher than that in control group （36.67%） （P<0.05）. The levels of serum carcinoembryonic antigen （CEA）， neuron-specific enolase （NSE）， carbohydrate antigen 50 （CA50） and carbohydrate antigen （CA199） in treatment group were lower than those in control group after treatment （P<0.05）. The incidence rates of alopecia， rash， leukopenia， neutropenia， thrombocytopenia， liver and kidney function damage and nausea and vomiting in treatment group were lower than those in control group （P<0.05）. The overall survival time in treatment group was （18.56±4.67） months， which was longer than that in control group （[14.29±4.72] months） （P<0.05）. Conclusion Pemetrexed combined with Nedaplatin chemotherapy has significant efficacy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma， and it can effectively improve serum tumor markers levels and prolong survival time.

[Key words] Lung adenocarcinoma chemotherapy; Pemetrexed; Gemcitabine; Nedaplatin

肺腺癌病灶多数起始于支气管黏膜上皮，发病者以女性与非吸烟者多見，发病年龄一般较低[1]。此病初期症状并不明显，多数患者X线检查发现肺部占位性病变时已发展为癌症晚期，错过最佳手术时机[2]。培美曲塞是一种抑制癌症细胞复制的抗叶酸药剂，适用于非小细胞肺癌，奈达铂是一种毒副作用低的高效广谱抗癌化疗药物，研究显示两药联合使用可延长患者的存活时间，且不易产生耐药性[3]。本研究选取我院收治的60例晚期肺腺癌患者作为研究对象，分别给予培美曲塞联合奈达铂化疗以及吉西他滨联合奈达铂化疗，比较两种治疗方案的效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年2月～2015年2月我院肿瘤内科收治的60例晚期肺腺癌患者作为研究对象，随机分为治疗组与对照组，每组各30例。治疗组中，男8例，女22例;年龄39～65岁，平均（47.62±5.61）岁;肺癌分期：ⅢB期13例，Ⅳ期17例。对照组中，男10例，女20例;年龄42～67岁，平均（50.27±6.32）岁;肺癌分期：ⅢB期14例，Ⅳ期16例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经医院医学伦理委员会审查并批准。

纳入标准：①所有纳入患者均经胸部X片或胸部CT发现肺部占位性病灶，经病理活检发现肺腺癌细胞存在，肿瘤病灶可测量，符合国际抗癌联盟肺癌TNM分期[4]中ⅢB～Ⅳ期的诊断标准;②治疗前各项血液生化检查、尿检、心电图检查结果正常;③未进行手术治疗，均为初次使用化疗方案，预计存活时间≥3个月;④患者及家属了解本次研究，愿意接受随访并签署知情同意书。排除标准：①严重肝肾功能衰竭者，凝血功能障碍者;②年龄<18岁或>80岁，曾做过肺癌手术，或化疗后复发者;③妊娠期或哺乳期女性;④近30 d内已使用其他抗癌药物治疗者;⑤不同意本治疗方案，对本次治疗所用药物过敏者。

1.2方法

两组治疗开始前1 d均静脉推注8 mg盐酸昂丹司琼注射液（齐鲁制药有限公司，批号：3010011E2，国药准字H10970065，规格：4 mg/2 ml）预防化疗后胃肠道反应，每个治疗周期开始前复查血常规、肝肾功能。治疗组采用培美曲塞（注射用培美曲塞二钠，江苏奥赛康药业股份有限公司，批号：20140112DV，国药准字H20064295，规格：50 mg/瓶）联合奈达铂（注射用奈达铂，齐鲁制药有限公司，批号：D140011，国药准字H20050563，规格：10 mg/瓶）化疗，用药前1 d，用药后第2、3天口服地塞米松（醋酸地塞米松片，遂成药业股份有限公司，批号：140421，国药准字H41021038，规格：0.75 mg/片）3 mg，2次/d。用药前1周肌内注射维生素B12（维生素B12注射液，山东新华制药股份有限公司，批号：20140225，国药准字H37020727，规格：0.25 mg/ml）10 mg，治疗期间每间隔9周注射1次。用药前5 d口服叶酸片（常州制药厂有限公司，批号：14010411，国药准字H32023302，规格：5 mg/片）10 mg，1次/d，至化疗结束后21 d停药。培美曲塞给药剂量500 mg/m2，0.9%氯化钠注射液20 ml充分溶解后再用0.9%氯化钠溶液稀释至100 ml，第1天静脉滴注，3周为1个周期，给药时间不超过10 min，间隔30 min后输注奈达铂。奈达铂给药剂量为80～100 mg/m2，0.9%的氯化钠注射液溶解后稀释至500 ml，第1、8天静脉滴注，3周为1个周期，给药时间不超过1 h。

对照组采用吉西他滨（注射用盐酸吉西他滨，江苏豪森药业集团有限公司，批号：131210，国药准字H20030104，规格：20 mg/瓶）联合奈达铂化疗，吉西他滨给药药剂量为1000 mg/m2，每200 mg吉西他滨用5 ml 0.9%氯化钠注射液充分溶解后再以0.9%氯化钠溶液稀释至100 ml，第1、8天静脉滴注，3周为1个周期，每次给药时间不超过30 min。奈达铂以0.9%的氯化钠注射液溶解后稀释至500 ml，第1、8天静脉滴注，3周为1个周期。两组至少治疗2个周期。

1.3观察指标及评价标准

①每2个治疗周期结束后复查肺部CT，通过测量病灶直径情况评估治疗效果，疗效标准参照RECIST实体肿瘤疗效评价标准[5]：全部靶病灶消失为完全缓解（CR）;靶病灶最长直径之和减少30%以上为部分缓解（PR）;靶病灶最长直径之和与治疗结束后检测到的最小靶病灶最长直径之和相比增加不少于20%，或是发现多个新的病灶为进展（PD）;靶病灶最长直径之和变化介于PR与PD程度之间为稳定（SD）。治疗总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②血清肿瘤标志物水平检测：患者空腹状态下外周静脉采血3 ml，离心机分离血清，采用德国罗氏Elecsys2010血清监测仪与德国罗氏CA-19-9测定剂检测血清癌胚抗原（CEA）、糖分解烯醇酶（NSE）、糖链抗原50（CA50）、糖类抗原199（CA199）水平，CEA正常值参考范围<5.0 ng/ml，NSE正常值参考范围<12.5 U/ml，CA50正常值参考范围<20 μg/L，CA199正常值参考范围<40 kU/L。③不良反应参考NCI毒性评价标准[6]，将化疗后出现脱发、皮疹、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、肝肾功能损伤、恶心呕吐等不良反应分为0～4级，评分0级为正常，1级为轻度不良反应，2级为中度不良反应，3级为严重不良反应，4级为危及生命不良反应，不良反应发生率=2～4级例数/总例数×100%。④所有患者进行门诊或电话随访，末次随访时间为2017年5月30日，随访4～24个月，随访期间无法联系患者默认为死亡。记录两组患者总生存时间，总生存时间自化疗开始至随访截止时间或死亡时间。

1.4统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗总有效率的比较

2.2两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较

两组治疗前的CEA、NSE、CA50、CA199水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者的CEA、NSE、CA50、CA199水平均低于治疗前，治疗组的各项血清肿瘤标志物水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3两组患者不良反应发生率的比较

2.4两组患者总生存时间的比较

3讨论

肺腺癌在我国发病率呈逐年上升的趋势，症状出现或体检发现时多已发展为ⅢB～Ⅳ期，铂类药物疗联合抗肿瘤药治疗是晚期非手术肺腺癌患者最常用的治疗方案[7]。奈达铂通过与肿瘤细胞核苷反应以及与DNA结合起到抗肿瘤作用，是临床一线抗肿瘤化疗药物[8]。培美曲塞通过破坏肿瘤细胞内合成叶酸中所需要的多种酶抑制肿瘤细胞生长，可以延长药物在肿瘤细胞内的半衰期，药物不良反应有骨髓抑制、皮肤过敏以及胃肠道反应[9]。吉西他滨通过在肿瘤细胞中掺入DNA，抑制细胞内核苷酸还原酶合成起到自我增效作用，药物不良反应有骨髓抑制、肾毒性、皮肤过敏、水肿以及胃肠道反应[10]。相关研究显示，培美曲塞药物毒副反应、短期疗效以及对血清肿瘤标志物水平改善较吉西他滨更有优势[11]。

本研究结果显示，治疗组患者的治疗总有效率（63.33%）明显高于对照组（36.67%），差异有统计学意义（P<0.05），提示培美曲塞联合奈达铂化疗的疗效优于吉西他滨联合奈达铂化疗。培美曲塞在人体内的药物半衰期为3.5 h，与血浆白蛋白的结合率高达80%以上，吉西他滨在人体内药物半衰期为1～3 h，与血浆白蛋白结合率较低。两者药物动力学比较，培美曲塞优势明显，对靶病灶改善效果更佳。康睿等[12]的研究中，培美曲塞联合奈达铂化疗能够改善患者耐受能力并提高临床疗效，与本研究结果一致。本研究中，治疗组患者的各项不良反应发生率均低于对照组（P<0.05），提示培美曲塞药物不良反应较吉西他滨轻。培美曲塞用药前及治疗过程中预防性使用叶酸与维生素B12，可降低骨髓抑制与减少药物毒性反应，因此治疗组白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少发生率均低于对照组（P<0.05）。预防性使用地塞米松可减轻皮肤反应，因此治疗组脱发、皮疹的发生率均低于对照组（P<0.05）。培美曲塞可引起轻度胃肠道系统反应，吉西他滨可引起中度胃肠道系统反应，因此治疗组患者恶心呕吐的发生率低于对照组（P<0.05）。培美曲塞代谢方式为70%以上原药从尿液中排出，对肝肾功能损伤较低，吉西他滨具有肾毒性，约半数患者会出现蛋白尿与血尿。卢素琼等[13]研究认为培美曲塞联合奈达铂疗效高、毒副作用轻，与本研究基本一致。

治疗组患者血清肿瘤标志物中的CEA、NSE、CA50、CA199均低于对照组（P<0.05），提示培美曲塞联合奈达铂化疗可有效改善患者的血清肿瘤标志物水平。培美曲塞的全身清除率为高于吉西他滨，可增强药物在体内的药效，因此对血清肿瘤标志物水平的改善作用更佳。李友涛等[14]研究显示，经过培美曲塞联合铂类药物化疗后，患者体内血清肿瘤标志物水平明显降低。治疗组患者的总生存时间长于对照组（P<0.05），提示培美曲塞联合奈达铂化疗可延长患者的生存时间。通过总体疗效以及不良反应发生情况分析，提示培美曲塞联合奈达铂化疗对患者造成的痛苦较轻、疗效更好，晚期肺癌的主要死亡原因是患者免疫力低下发生癌细胞转移以及肺部感染，因此化疗过程中对机体伤害越低，患者后期生存时间越长。卢奕宇等[15]的研究表明培美曲塞联合奈达铂化疗低毒高效，可延长患者生存期。

综上所述，培美曲塞联合奈达铂化疗毒副作用小，不良反应轻，可有效减轻患者痛苦，改善血清肿瘤标志物水平，延长患者化疗后的生存时间。

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（收稿日期：2018-12-13  本文编辑：闫  佩）