早产儿支气管肺发育不良短期和长期呼吸系统结局的研究进展

刘桂萍

[摘要]支气管肺发育不良（BPD）是一种与早产有关的慢性呼吸系统疾病，主要影响<29周胎龄的早产儿。随着不断发展的围生期技术，早产儿的存活率明显增高，但随之带来的是日益增长的BPD患儿数量。考虑到BPD患儿数量不断增加，提高对BPD患儿短期及长期的呼吸系统疾病的认识是很有必要的。本文对已发表的的相关文献进行了回顾及总结，根据不同年龄阶段，分别从婴幼儿至学龄前期、学龄期至青春期这两个阶段来总结分析当前关于BPD呼吸系统预后的研究进展。以期在临床工作中更加重视及强调个体化的随诊计划，即根据不同年龄阶段来管理及治疗BPD患儿短期和长期的呼吸系统疾病。

[关键词]支气管肺发育不良，早产，呼吸系统结局

[中图分类号] R722          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）6（b）-0021-05

[Abstract] Bronchopulmonary dysplasia （BPD） is a chronic respiratory disease associated with preterm birth， primarily affecting preterm infants <29 weeks of gestational age. With the development of perinatal technology， the survival rate of premature infants is significantly increased， but with the increase in the number of children with BPD. Given the increasing number of children with BPD， it is necessary to raise awareness of short- and long-term respiratory diseases in children with BPD. In this paper， the published related literatures are reviewed and summarized. According to different age stages， the current research progress on the prognosis of BPD respiratory system is summarized from infants to preschool， from school age to adolescence. In order to pay more attention to and emphasize the individualized follow-up plan in clinical work， it manages and treats short-term and long-term respiratory diseases of children with BPD according to different age stages.

[Key words] Bronchopulmonary dysplasia; Preterm birth; Respiratory outcomes

支气管肺发育不良（BPD）最早是由Northway等[1]提出，之后经过不断修订及完善，于2000年由美国国立儿童健康与人类发育研究所（NICHD）提出BPD的定义为，任何氧依赖（>21%）超过28 d的新生儿，如果胎龄≤32周的患儿就在矫正胎龄36周评估;胎龄>32周的患儿则在生后56 d评估或出院时需吸入氧浓度（FiO2）。FiO2分为3个方面，包括轻度：未用氧;中度：FiO2<30%;重度：FiO2≥30%或需机械通气[2]。BPD是早产儿最常见的并发症，对患儿、家庭和卫生保健系统有短期和长期的严重不良后果[3]。近二十年以来，这种并发症的发生率在早产儿中仍居高不下，大约45%的胎龄<29周早产儿被诊断为BPD[4]。虽然在过去十年中，BPD患儿的死亡率有所下降，但BPD患儿后期治疗及护理对卫生服务有巨大的需求，远远超出新生儿期的重大卫生负担[5]。近期由Bhandari等[6]发表的一篇关于BPD的患儿从新生儿重症监护病房（NICU）出院后治疗最新进展的综述中指出，虽然在早期和晚期BPD患儿护理方面有许多进展，但已确诊的BPD患儿的门诊管理数据非常缺乏，除了可见的短期治疗效果外，长期随访跟踪此类患儿预后的数据非常欠缺。显然，目前对于BPD患儿后期的肺部改变尚缺乏明确的认识，且随着日益增长的BPD患儿数量，其将来的呼吸系统结局如何，作为临床工作者应该如何管理这些患儿。因此，本文旨在回顾近年已发表的相关文献，分别从婴幼儿至学龄前期、学龄期至青春期这两个阶段来总结分析这些患儿的呼吸系统结局。

1婴幼儿期及学龄前期

1.1呼吸系统感染率、呼吸道药物使用率、再入院率

在一项对98例早产儿2岁时呼吸道疾病的横断面研究中，Unal等[7]指出了在早产儿中BPD患儿后期更易患呼吸道疾病、使用呼吸道药物及再入院率也更高。研究表明，>1岁的患儿因呼吸道感染再入院次数较≤1岁患儿有所减少，但喘息发生率却较≤1岁患儿明显增高。更令人惊讶的是BPD患儿相对于支气管哮喘、变态反应疾病患儿，喘息的发生率更高。犹景贻等[8]回顾性分析了121例2岁BPD患儿，发现这些患儿后期更易发生呼吸系统疾病，其中喘息发生率偏高。这将导致临床上部分BPD患儿常被误诊为哮喘，需长期使用支气管舒张剂以及吸入激素。但根据目前现有研究，有学者认为BPD为哮喘的一个高危因素[9]，但部分学者认为暂时不能认为BPD作为一种独立的危险因素，会增加儿童和青少年哮喘的风险[10]。<5歲的BPD患儿均有较高的再次住院率，通常因为呼吸系统疾病而再次住院。Hong等[11]的一项回顾性研究中，显示BPD患儿因为呼吸系统疾病再次入住院率高于非BPD患儿，且这些患儿后期的大多数呼吸系统疾病与呼吸道合胞病毒（RSV）相关。有学者认为，BPD患儿后期的大多数呼吸系统疾病与RSV相关[11]。也有学者认为，这可能是由于BPD患儿出生后肺发育不成熟，新生儿期接受高氧和机械通气治疗后导致小气道病变及气道高反应性所致。

1.2肺功能

肺功能检查在呼吸系统疾病中具有重要的地位，但婴幼儿及学龄前期儿童常难以配合完成常规检测，目前针对<6岁儿童的肺功能检测方法有潮气呼吸法、阻断法、婴幼儿体描仪法、部分胸腹腔挤压法、脉冲振荡法，部分患儿如能配合检测行常规通气法[12]。以上哪种方法最为合适，根据目前现有研究尚无定论。研究发现，在生命的前5年，BPD患儿即可表现出明显的气道功能障碍。姚丽平等[13]在对早产儿临床随访中显示，在1岁时所有随访早产儿行潮气呼吸法检测肺功能，发现BPD组较非BPD组呼吸频率（RR）和潮气量时呼气峰流速（TEF）增加，而呼气达峰时间（TPEF/TE）、潮气量（VT）和呼气达峰容积（VPEF/VE）减少，反应了BPD患儿存在更严重的气道阻塞。Mello等[14]同样观察到了在是否患有BPD的早产儿之间存在肺力学的差异，但不同的是在最后的随访中，这些差异将缩小。在这项前瞻性临床试验中，共纳入了102例平均胎龄为（29±2）周的早产儿，其中17例为BPD患儿，分别在出院以及纠正胎龄4～8个月时通过婴幼儿体描仪法检测肺功能，BPD患儿与非BPD患儿比较显示，其肺顺应性（Crs）、VT差异有统计学意义。并且Crs、VT值与正常婴儿比较均显著降低。但是在第二次试验中（即纠正胎龄4～8个月）两组患儿的Crs、VT并没有观察到差异。这可能是由于随着肺部的发育，BPD患儿的肺力学都得到了改善。根据BPD定义，有人提出BPD的严重程度和随后的肺功能结果有关。Thunqvist等[15]根据BPD定义将55例BPD患儿分为轻度、中度和重度，分别在纠正胎龄6～18个月时通过婴幼儿肺功能检测显示，在最初诊断为轻度、中度和重度的BPD患者的肺功能结果提示，功能残气位时最大呼气流速（Vmax FRC）、用力肺活量（FVC）、0.5 s的强制呼气容积（FEV 0.5）、呼气中段流速（MEF 50）、功能残气量（FRC）在不同程度的BPD中统计学上并无差异，仅有呼吸道的顺应性（Cso）差异有统计学意义。因此仅仅根据不同程度的BPD来评估患儿气道阻塞的预后是欠妥的。在Lombardi等[16]的一项前瞻性队列研究中显示，根据强迫振荡肺功能检查和阻断法肺功能检测手段，极早产儿BPD在学龄前儿童肺功能指数受损情况以及呼吸疾病高于足月儿，胎龄大小似乎对BPD后期肺功能结局有更大的影响。因此，预防早产的发生才是减少BPD患儿的一个手段。

1.3肺部影像学

虽然目前BPD的定义不再强调影像学改变，但有学者提出肺部影像学结果有助于动态评估BPD肺部结构的变化，及时发现其并发症。犹景贻等[8]发现虽然X线及CT检查均对BPD有检出意义，但CT的检出率更高。已有系统综述研究表明[17]，胸部CT扫描显示有85%的BPD患者出现了肺部结构异常，但也有学者发现CT结果与肺功能和呼吸系统症状成负相关。最终，作者指出了需要一个标准化的CT评分系统来量化指标，这样才可能作为预测BPD患儿肺部结构异常及呼吸道并发症的一个预测因子[18]。但是CT扫描辐射大，很多医疗机构都不会将胸部CT作为首要检查。相对于CT，磁共振作为一种无辐射的检查，可能更容易被接受。近期有项研究发现，新生儿肺MRI可以独立评估BPD的肺部结构异常，描述疾病的严重程度，并比任何单独的标准临床测量更准确地预测短期预后。Higano等[19]将42例新生儿根据BPD定义分为20例重度BPD、6例中度BPD、7例轻度BPD以及9例未患BPD新生儿，通过评估在平静呼吸下的肺部磁共振的检查结果显示，肺部磁共振评分结果可以用来预测BPD患儿呼吸道的短期预后。研究发现，在不需要镇静或电离辐射的情况下，早期新生儿的肺MRI可以独立地量化新生儿BPD的肺部结构异常，并比任何单独的标准临床测量结果更好地预测肺部短期结局。由于肺MRI可以安全地用于连续的评估，这项技术可能会被用于定义与早产相关的新生儿肺部疾病的预后，这也是值得我们期待的。除以上肺部影像学检查，Hysinger等[20]在探讨重度BPD的新生儿纤维支气管镜检查的结果、处理方法及安全性中，回顾性分析了27例重度BPD在重症监护病房中接受纤维支气管镜检查，提出了纤维支气管镜既可以诊断也可以治疗新生儿重度BPD，是一种安全有效的方法。但由于缺乏大量随机对照试验（RCT）研究，此种方法是否适合所有重度BPD患儿以及长期预后如何尚无定论。

2学龄期及青春期

2.1呼吸系统感染率、呼吸道药物使用率、再入院率

相对于BPD患儿5年内短期的呼吸系统疾病预后研究，人们更关注BPD的长期呼吸系统疾病预后。Vom Hove等[21]研究纳入56例极早产低出生体重儿，分为BPD组（n=28）与非BPD组（n=28），对两组早产极低出生体重儿随访期间显示，在9～10岁时BPD组相对于非BPD组呼吸系统发病率、接受药物使用率（分别为36% vs 8%、21% vs 0%）均明显增高。同时研究显示，在BPD患儿中，持续呼吸系统症状每周发生>1次的概率更高。虽然两组在无症状、经医生诊断为哮喘及变态反应性疾病的患病率无差别，但BPD的患儿更多接受哮喘药物的治疗。关于再入院率，在挪威进行的一项对极早早产儿5～11岁的住院率和呼吸系统发病率的前瞻性研究中显示，虽然在整个研究期间，67例（29%）极早早产儿和7例（13%）对照组住院率（OR值为2.90，95%CI为1.25～6.72）。但入院的主要原因是外科手术，只有12%是由于呼吸原因造成的，并且不受新生儿支气管肺发育不良（BPD）或低胎龄（25周）的影响。在5～11岁入院率明显低于0～<5年。虽然与2～5岁的年龄段相比，住院和呼吸系统疾病的发病率有所下降，但入院率、呼吸系统症状、呼吸道药物的使用率仍比非BPD患儿更为常见[22]。

2.2肺功能

为了关注BPD患儿长期的生活质量，更多研究倾向于BPD患儿的长期肺功能改变，同时年长儿肺功能检查也更易于进行，常用常规通气法。为了研究在BPD患儿中的气道阻塞演变，Doyle等[23]发现在早产组中，那些在新生儿时期有BPD的患儿在8～18岁的肺容量测定值都有显著的降低，除了8岁时的第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）。所有的肺活量指标在8～18岁均下降，除了zFVC在增加，zFEV1/FVC和zFEF 75%随着时间的推移而恶化。与无BPD组相比，有强有力的证据表明，除zFVC外，BPD组的所有肺活量测定变量都在8～18岁之间恶化。Fortuna等[24]在随访28例BPD患儿中发现，EP-BPD组的肺活量值（z分数）明显低于对照组，尤其是在显示气流阻力的参数zFEV1。其同样证实了在后表面活性剂时代出生的儿童表现出明显的气流限制，尤其是在BPD患儿中，8～12岁的时候出现了异常的气道生长轨迹，肺功能下降。近年的研究主要集中在后表面活性时代，早产儿中仍有约1/3的BPD患儿，BPD患者的气道阻塞较无BPD的早产儿更严重，更重要的是，在兒童早期形成的气流受限会在青少年时期恶化，这凸显了采取干预措施来减少伴随长期气道阻塞的气道重构的必要性。但也有研究显示，并未发现健康相关的生活质量（HRQOL）和肺功能参数之间有任何联系。尽管BPD患儿的肺功能受损，但BPD患儿的HRQOL与健康的同龄人不相上下，而且比哮喘患儿好[25]。也有研究表明[26]，相对于健康同龄人，BPD患儿青少年时期仍会有不同程度的运动耐力下降。但近期在一项RCT研究中显示[27]，适当运动可以改善BPD远期肺功能、提高运动耐受性、运动能力。

2.3肺部影像學

在Simpson等[28]的一项关于早产儿肺结构变化的研究中，在早产儿9～11岁时行胸部CT检查。在分析早产儿胸部CT的异常及其程度中，无BPD组（n=50），BPD组（n=83），与没有BPD的儿童相比，BPD患儿在胸部CT扫描中有更广泛的结构性肺病，早产儿的CT评分从0～17分，而BPD组的得分为0～26分，最高为50分，得分越高说明肺部结构越差。其中，线性和三角形的胸膜下模糊影是最常见的异常，在BPD患儿中更为严重。在吸气相CT扫描中，肺不张、肺实变以及马赛克征的区域也更广泛。其他CT改变BPD和非BPD组没什么差异。影像学的动态监测，可能预测BPD患儿引发慢性阻塞性肺疾病的可能性，但预测能力如何仍有待进一步研究。

3小结与展望

在表面活性剂时代，BPD有不同的病理生理学基础、不同的临床表现和影像学改变，而不再是先前定义的经典BPD。相对于哮喘，人们对这些差异在儿童和成年后的临床病程和肺功能的影响尚缺乏深入的研究。有学者强调BPD不是一个单一的疾病，有可能是某种综合征。一些学者认为BPD是一种多基因疾病，由环境共同作用形成。近年来，关于BPD的定义争论不已，如何寻得一种更准确的定义是将来研究发展的目标。关于BPD治疗方面，Bryan等[29]发现气管内注入过表达的TSG-6可减轻大鼠BPD模型肺组织的炎症反应，改善肺部结构。提示增加肺部TSG-6表达可能改善BPD患儿的呼吸系统预后。此外，目前已有许多研究者在寻找BPD的生物标志物[30]，如果能寻找和发现新的生物标志物，是推动临床定义更新、更准确和应用偏差更小的重要基础，也将能更加准确的评估预后。重要的是新的生物标志物的发现可能会寻得一种对BPD更有效的新疗法从而改善预后。

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（收稿日期：2018-12-19  本文編辑：刘克明）