参术散联合恩替卡韦治疗脾虚型HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床观察*

洪昱钤 于洪涛 阮清发 章 亭

我国肝硬化和原发性肝癌患者中，由乙肝病毒(HBV)引起者占60%和80%[1]，疫苗的普及使急性HBV感染明显减少，而慢性乙型肝炎(CHB)感染仍是主要原因，因此寻求有效的抗乙肝病毒及改善肝纤维化治疗方案，仍是目前研究的热点。中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国得到广泛应用，对于改善临床症状体征、肝功能指标和肝纤维化有一定效果，如何发挥中医药优势，协同加强抗病毒治疗显得非常必要。参苓白术散(参术散)出自《太平惠民和剂局方》，有益气健脾、渗湿止泻功效，近年来我院广泛应用该药联合恩替卡韦治疗脾虚型HBeAg阳性慢性乙型肝炎取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入我院2017年6月—2018年5月接受治疗的患者，共60例，随机分为2组，观察组、对照组各30例。其中观察组男16例，女14例；平均年龄(35.2±6.1)岁；HBV DNA平均(3.28±1.32)×108IU/ml；肝硬度值平均(14.5±3.9) kPa。对照组男17例，女13例；平均年龄(36.8±7.3)岁；HBV DNA平均(4.34±1.51)×108IU/ml；肝硬度值平均(13.8±4.3) kPa。2组患者在年龄、性别、肝功能、HBV DNA和肝硬度值方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)》[1]：1)HBsAg和(或)HBV DNA阳性6个月以上；2)由HBV持续感染引起的慢性肝脏炎症性疾病；3)HBeAg阳性CHB血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。中医辨证标准：参照中华中医药学会肝胆病分会制定的《病毒性肝炎中医辨证标准(2017年版)》[2]：脾虚临床表现：身倦乏力，纳呆食少，脘痞，腹胀，便溏，舌质淡，有齿痕，苔白，脉弦细。中医症状体征积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[3]计分，按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。

1.3 排除标准具有以下任何1项者均排除：1)合并甲、丙、丁、戊型肝炎、HIV、失代偿性肝硬化、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝炎、脂肪性肝炎、酒精性肝炎患者；2)合并精神疾病的患者；3)合并严重心脏、肺脏、肾脏、神经系统性疾病患者；4)既往使用过抗病毒药、免疫调节剂或抑制剂、类固醇激素患者；5)其他如妊娠及哺乳期女性、对治疗药物过敏及吸毒患者。

1.4 治疗方法对照组患者口服恩替卡韦片(博路定)0.5 mg/次，1次/d(生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237)。观察组患者在此基础上加服参术散(主要成分：党参、茯苓、白术、山药、白扁豆、莲子、薏苡仁、砂仁、桔梗、陈皮、甘草)8 g/次，3次/d(生产厂家：厦门市中医院，闽药制字Z04202028)。2组疗程均为48周。

1.5 观察指标2组患者于治疗前及治疗第24周、48周时临床症状体征、肝功能(丙氨酸氨基转移酶ALT、总胆红素TBiL)、乙肝二对半五项定量检测、HBV DNA以及肝脏剪切波弹性成像肝硬度值。肝功能以美国贝克曼库尔特公司Dx C600型生化分析仪检测；乙肝二对半五项定量采用电化学发光法检测；HBV DNA采用荧光定量PCR法检测；肝脏剪切波弹性成像采用法国Echosens公司生产的肝纤扫描仪检测肝硬度值。

1.6 疗效评定标准参照《中医病证诊断疗效标准》[4]：治愈：治疗后患者无任何症状，症状和体征积分降低≥95%；显效：治疗后患者症状明显减轻，症状和体征积分降低≥70%但<95%；有效：治疗后患者症状减轻，症状和体征积分降低≥30%但<70%；无效：疗程结束后，症状不变甚至加重，症状和体征积分降低<30%。

1.7 统计学方法采用SPSS 18.0统计学软件进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床症状体征比较观察组治疗24周、48周总有效率(治愈+显效+有效)与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，提示观察组在改善临床症状体征方面优于对照组。见表1。

表1 2组患者临床症状体征比较 (例，%)

注：与对照组相比，1)P<0.05

2.2 2组患者肝功能(ALT、TBiL)比较观察组治疗24周、48周肝功能与对照组比较，差异有显著统计学意义(P<0.05)，提示观察组在改善肝功能方面优于对照组。见表2。

表2 2组患者肝功能(ALT、TBiL)比较 (例，

注：与对照组相比，1)P<0.05

2.3 2组患者HBeAg/HBeAb血清转换率、HBV DNA转阴率、肝硬度值比较在HBeAg/HBeAb血清转换率上，观察组治疗24周与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而在48周时比较，差异有统计学意义(P<0.05)，提示观察组随着治疗时间的延长，在提高HBeAg/HBeAb血清转换率上，优于对照组。在HBV DNA转阴率上，观察组治疗24周、48周与对照组比较，差异有显著统计学意义(P<0.05)。在肝硬度值上，观察组治疗24周、48周与对照组比较，差异有显著统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者HBeAg/HBeAb血清转换率、HBV DNA转阴率、肝硬度值比较 (例，

注：与对照组相比，1)P<0.05

3 讨论

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)[1]。恩替卡韦具有强效、低耐药、高基因屏障特点的一线抗病毒药物，在临床上得到广泛应用，本研究结果同样显示恩替卡韦具有较好的临床疗效及病毒学应答，在HBeAg/HBeAb血清转换率上，观察组治疗24周与对照组比较无显著性差异，而在48周比较才出现显著性差异，提示HBeAg/HBeAb血清转换取决于机体的免疫功能状态，现代药理学表明中药具有抗病毒、调节免疫作用，促进淋巴细胞转换等功能[5]。参术散中党参、白术、茯苓为君，配伍山药、莲子肉助君药以益气健脾渗湿止泻；白扁豆、薏苡仁为臣药；砂仁醒牌和胃、行气化滞为佐药；桔梗宣肺利气、通调水道、又能载药上行，甘草健脾和中、调和诸药，共为佐使；全方补中气、渗湿浊、行气滞，使脾气健运，湿邪得去，则诸症自除。国内学者如杨智海等[6]认为参苓白术散加减联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎同对照组单用恩替卡韦相比，HBsAg定量下降发生率更高，提示益气健脾中药对HBV清除有积极的作用。谷丙亚[7]认为参苓白术散加减治疗肝郁脾虚型慢性乙肝的临床效果更加明显，且安全性可靠。

康良石教授的“肝病疫郁理论”[8]认为，乙肝病毒属于“疫毒”范畴，病毒性肝炎的病机演变符合郁证的“六郁相因”规律，并且在慢性乙型肝炎的发病过程中有本经自病，中伤脾胃、下损肾及冲任等临床表现，在中伤脾胃层面的病机主要是因疫邪留驻肝脏，肝气郁结，升发异常，影响脾胃升清降浊的功能，脾气壅遏，久而水谷不能化为精微以生气血，而脾胃升降失调，反过来使肝气疏泄更为不利。随着对康氏“肝病疫郁理论”学习的深入，了解其理论核心为疫毒病因及郁证病机两方面，其对慢乙肝的治疗原则仍是辨证论治，治疗方案当涉及“疫、郁”。 《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾, 四季脾旺不受邪，即勿补之；中工不晓相传，见肝之病，不解实脾，惟治肝也”， 故知使脾脏正气充实，能防止肝病的蔓延；传变有虚实之分，肝实则传，肝虚则不传；脾虚受传，脾实则不受传。目前临床实践中单纯脾虚表现的患者不在少数，康老在其书中并无具体方药，我科通过讨论，本着“师其法而不泥其方”的原则对这部分病人进行治疗，运用参术散针对脾虚病机，恩替卡韦抑制乙肝病毒，即病因治疗。临床观察结果：参术散联合恩替卡韦能有效改善脾虚型患者临床症状体征，提高肝功能复常率、HBeAg/HBeAb血清转换率、HBV DNA转阴率和改善肝纤维化，并且具有服用方便、患者依从性高的优势。这也从另一侧面印证康氏“肝病疫郁理论”对慢乙肝治疗的指导意义。