肺结核患者密切接触者潜伏性结核感染预防性治疗研究进展

任哲雯 成君 徐彩红 张慧

潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection, LTBI)是指人体在感染了结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)后未出现活动性肺结核的症状和影像学改变，但免疫学检测阳性的一种特殊免疫状态[1]。世界卫生组织(WHO)2018年发布的全球结核病报告表明，全球大约有17亿人感染了MTB[2]，占世界总人口的23%，中国大约有3.6亿感染者，是LTBI负担最重的国家[3]。其中5%～10%的LTBI者在其一生中有可能发病，一般发生在首次感染后的5年内[4]；LTBI者绝大多数没有结核病的症状，也不具有传染性，但是有发展为活动性肺结核的风险，成为新的结核病传染源。对LTBI者进行药物预防性治疗以防止其发生活动性肺结核，是控制结核病传播的重要措施之一。

肺结核患者密切接触者是结核病发病的高危人群之一，和一般人群相比，其感染MTB和发生活动性肺结核的风险都要高很多[5-6]，与肺结核患者密切接触的LTBI者也因此成为预防性治疗的重点对象。笔者对与肺结核患者密切接触的LTBI者开展预防性治疗的研究进行回顾总结，为将来相关的研究和工作提供建议。

肺结核患者密切接触者的定义及分类

目前，关于肺结核患者密切接触者没有统一的定义和分类，各研究中的定义也不一致。WHO在2018年更新的《潜伏性结核感染管理指南》中将家庭密切接触者定义为在指示病例开始抗结核药物治疗的前3个月内和肺结核患者待在同一密闭空间内超过一晚，或者白天相处较频繁或相处时间较长者[7]。美国疾病预防控制中心(CDC)在2005年发布的《肺结核患者密切接触者调查指南》中将结核病患者接触者定义为和传染性肺结核患者待在同一空间内而暴露于MTB的人群；并且根据接触者的特征，以及按照其与指示病例接触的时间、地点、频率，在接触者调查中将其分为高、中、低3个等级，按顺序来开展调查[8]。

肺结核患者密切接触者预防性治疗的指征

并非所有的肺结核患者密切接触者都需进行预防性治疗，预防性治疗主要在与结核病患者密切接触的LTBI者中开展。

目前，LTBI的诊断仍然缺乏金标准，主要利用结核菌素皮肤试验(TST)或γ干扰素释放试验(IGRAs)进行LTBI检测。WHO提出对于5岁以下或HIV阳性的肺结核患者密切接触者，无论其TST或IGRAs检测结果如何，均应开展预防性治疗；5岁以上的HIV阴性的肺结核患者密切接触者，除了TST或IGRAs检测结果，LTBI的诊断还要基于既往病史、胸部影像学检查、体格检查等信息综合考虑[7]。

与肺结核患者密切接触的LTBI者的预防性治疗

一、单纯LTBI者的预防性治疗

国际上关于LTBI者预防性治疗的研究始于1955年[9]，但第一个关于肺结核患者密切接触者预防性治疗的研究于1962年报道[10]。目前，已报道的肺结核患者密切接触者预防性服药方案有6～9个月异烟肼(INH)单药方案、3个月利福喷丁(Rft)联合INH方案、4个月利福平(RFP)单药和3个月 RFP联合INH方案，这4种方案均为WHO在《潜伏性结核感染管理指南》中推荐的方案[7]。具体服药方法见表1。

(一)6～9个月 INH单药方案

1.疗效：Triasih等[11]曾在印度尼西亚对15岁以下的肺结核患者密切接触者开展过一项队列研究。该研究中，99例 5岁以下的LTBI者服用INH 6个月， 1次/d，剂量为10 mg/kg；149例5岁以上的LTBI者则作为对照组不进行预防性服药，随访1年发现服药组无一例发病，而未服药组的发病率为2.7%。Zelner等[12]也开展过6个月INH单药方案的研究，发现服药人群随访1年发生肺结核的相对危险度只是不服药人群的0.47(95%CI：0.32～0.70)倍。这两项研究均表明对与肺结核患者密切接触的LTBI者开展6个月INH预防性服药能降低其活动性肺结核发生率。目前，尚无研究对比9个月和6个月INH预防性治疗的效果，但WHO[13]在2015年发布的LTBI管理指南中提出，9个月和6个月INH治疗可视为等效方案。

2.完成率和不良反应: 6～9个月INH单药方案疗程较长，并且需要LTBI者每天服药，因此LTBI者的服药依从性较低，多项研究表明该方案完成率仅为50%～88.8%[11,14-18]。

在不良反应研究中，有两项研究表明，6～9个月INH单药方案引起的肝毒性发生率分别为0.4%和0.05%[16-17]，但另一项在中国台湾开展的随机对照试验结果显示，9个月INH(9 INH)引起的肝毒性的发生率高达5.3%[19]。除了肝毒性，INH引起的其他不良反应包括皮疹、胃肠道反应、超敏反应等，均比较轻微。

(二)3个月Rft联合INH[3(Rft+INH)]方案

1.疗效：疗程3个月，每周服药1次或2次的3(Rft+INH)方案，是一个相对较新的方案。Sterling等[16]曾在美国、加拿大、巴西、西班牙等4国针对LTBI的肺结核患者密切接触者开展过一项随机非劣效性试验，来比较该新方案和9 INH单药方案的疗效，干预组(3376例)采用该项新方案，对照组(2792例)采用9 INH单药方案。3(Rft+INH)组研究对象随访33个月累积发病率为0.19%，并在第20个月达到平台期；而在9 INH组中，研究对象随访33个月累积发病率为0.43%，并且在该阶段内逐步上升。该研究表明3(Rft+INH)和9 INH相比不具有劣势。

2.完成率和不良反应：Sterling等[16]的研究还表明3(Rft+INH)和9 INH方案相比拥有更高的完成率和更低的肝毒性。Sun等[19]对中国台湾263例肺结核患者密切接触的LTBI者中开展了一项多中心随机临床试验，结果却显示，9 INH组的完成率要高于3(Rft+INH)组，分别为94.7%和81.9%。但该研究只报道了因不良反应而停止服药的例数，对于其他原因引起的未完成服药并未做详细说明。该研究中，3(Rft+INH)组肝毒性的发生率为1.5%，远低于9 INH组的5.3%，但是其他不良反应(流感样症状、超敏反应、皮疹等)总的发生率为49.2%，高于9 INH组的25.2%。

表1 肺结核患者密切接触者的预防性治疗方案

(三)3～4个月RFP联合INH[3～4(RFP+INH)]方案

1.疗效：3～4(RFP+INH)是常用的预防性治疗方案。翁丽霞和王勇[20]，以及戴景涛和卓玛[21]曾分别对我国湖北省189例和青海省200例肺结核患者密切接触的LTBI者开展过3(RFP+INH)预防性服药的随机对照试验，干预组采用3(RFP+INH)方案进行预防性治疗，对照组均为空白对照。前一项研究中，干预组随访1年无一例发病，而对照组发病率为24.73%。后一项研究中，干预组随访2年活动性肺结核的发病率为2%，且病情较轻，不需住院治疗；对照组活动性肺结核发病率为10%，且其中4例病情较重，需住院治疗，两组发病率差异有统计学意义(P<0.05)。这两项研究提示了RFP联合INH方案不仅能减少活动性肺结核的发生，还能降低严重肺结核的发生率。

2.完成率和不良反应：张子胜和林宪和[22]曾对46例14岁以下的肺结核家庭密切接触者开展过关于3(RFP+INH)的队列研究，结果显示，该方案的完成率达到100%。然而，在Fiske等[23]对15岁以上肺结核患者密切接触者开展的多中心试验中，3(RFP+INH)的服药完成率只有74%。这可能是因为后一项研究中失访例数较多，失访率高达46%。研究表明，3(RFP+INH)引起的肝毒性发生率为3.4%～5%[19-20]，但未有研究比较该方案和其他方案的安全性。

(四)3～4个月RFP单药方案

1.疗效：肺结核患者密切接触者RFP单药预防性治疗的研究较少，仅有一项在中国台湾开展的前瞻性队列研究[24]。该研究中，32例符合预防性服药条件的肺结核患者密切接触者接受了4个月RFP单药预防性治疗，服药人群中无一例发病；144例肺结核患者密切接触者符合预防性服药条件但未接受服药，未服药人群中活动性肺结核发病率为6.3%，随访时间平均为(20.7±9.4)个月。

2.不良反应：尚未有研究报道在肺结核患者密切接触者中开展RFP单药预防性治疗的安全性。但美国CDC[25]指出，RFP单药不良反应中皮肤过敏(6%)和肝毒性(0.6%)较常见，超敏反应和胃肠道反应发生较少。

二、与耐多药结核病(MDR-TB)密切接触的LTBI者的治疗

虽然有研究表明氟喹诺酮类药物联合其他一、二线抗结核药物能有效降低MDR-TB密切接触者活动性肺结核的发生率[26-27]， 但是目前仍然缺乏足够的高质量的随机对照试验来证实该方案的有效性和安全性。

欧洲CDC[28]、美国胸科协会[29]推荐对与MDR-TB密切接触的LTBI者使用氟喹诺酮类药物(联合其他一、二线抗结核药物)进行预防性治疗；而WHO[7]只推荐对高危人群(儿童、接受免抑制治疗者、HIV阳性者等)中与MDR-TB密切接触的LTBI者进行预防性治疗，并且一旦发现MDR-TB密切接触者，无论其是否进行预防性治疗，均应对其随访观察至少2年。

三、与HIV阳性肺结核患者密切接触的LTBI者的治疗

目前，尚未有专门针对HIV阳性的肺结核患者密切接触者开展预防性治疗的研究。英国国家卫生和保健研究所[30]推荐对HIV阳性的肺结核患者密切接触者，采用6个月INH单药或3个月INH与RFP联合方案进行预防性治疗。但WHO[7]指出，正在接受抗逆转录病毒治疗的HIV阳性的LTBI者要谨慎采用含RFP的服药方案，因为可能会产生药物之间的相互作用。

小 结

LTBI的预防性治疗对于控制结核病的发病率有着重要的意义，对与肺结核患者密切接触的LTBI者应给予及时的治疗。目前，已报道的与肺结核患者密切接触的LTBI者采用的预防性服药方案有6～9个月INH单药方案、3(Rft+INH)方案、4个月RFP单药和3(RFP+INH)方案。6～9个月INH单药方案是研究最多的方案，也是国际上推荐的对LTBI者进行治疗的首选方案。3(Rft+INH)作为一种新方案，其疗效不亚于9 INH，并且完成率更高，不良反应更少，但对该短程方案的远期疗效仍需进行更多的研究。对于4个月RFP单药和3(RFP+INH)这两种短程方案，仍需开展更多高质量的研究，来探讨这两种方案与其他方案相比的疗效和安全性。因此，建议我国下一步应针对肺结核患者密切接触者中的LTBI者，开展更多高质量的短程预防性治疗的随机对照试验。