ω-3脂肪酸对糖尿病肾病患者代谢、炎症和氧化应激的影响

吴耿茂，吴义强，洪卓周，李梓瑞，邓晓玮，林志斌 （. 广东省揭阳市人民医院全科医学科，广东揭阳 5000；. 广东省揭阳市人民医院风湿肾内科，广东揭阳 5000；. 中山大学附属第一医院惠亚医院内科一区，广东惠州 5608；. 广东省肇庆市高要区人民医院肾内风湿科，广东肇庆 5600）

糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者严重并发症之一，是发展至终末期肾病(ESRD)的主要原因。DN的发生发展与血糖控制不良、血脂异常、高血压、糖基化终末产物累积、蛋白激酶C激活、多元醇通路表达上升、炎症和氧化应激等因素密切相关[1]。ω-3脂肪酸是多元不饱和脂肪酸，具有调节代谢、抗炎和抗氧化应激作用[2-3]。然而，目前ω-3脂肪酸在DN患者中的作用尚未明确。本研究拟通过探讨ω-3脂肪酸对DN患者血糖、血脂、促炎因子和氧化应激因子的影响，为临床上ω-3脂肪酸在DN患者中的应用提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 病例与分组

选取3家医院2011年1月1日－2017年12月31日DN患者66例，均符合以下入选和排除标准。纳入标准：(1)年龄≥18 岁；(2)尿蛋白>0.3 g/d[4]。排除标准：(1)3个月内曾经服用ω-3脂肪酸；(2)糖尿病未经控制，包括糖化血红蛋白(HbA1c)>7.5%、空腹血糖(FPG)> 7 mmol/L和餐后2 h血糖> 10 mmol/L；(3)正在服用华法林；(4)患有恶性肿瘤；(5)肝功能不全；(6)严重心肺功能不全；(7)吸烟。所有患者均签署相关知情同意书，本研究已通过医院伦理委员会同意批准。66例通过随机数字法分成对照组和观察组，每组33例。两组患者年龄、性别、糖尿病类型、身体质量指数(BMI)、患病时间、接受胰岛素治疗比例、接受降脂治疗比例、HbA1c、Ccr和UAER的差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 方法

对照组患者接受控制血糖、控制血压和饮食疗法等DN常规治疗，观察组患者在对照组治疗的基础上，连续12 周服用亚麻油 1 000 mg/d。记录两组患者年龄、性别、BMI、糖尿病类型等一般资料。分别在治疗前和治疗后12 周对空腹患者抽取10 mL静脉血，1 500 r/min离心20 min后进行检测。两组患者FPG、空腹胰岛素(FINS)、甘油三酯、胆固醇、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、肌酐、尿素氮(BUN)、尿蛋白排泄率(UAER)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)等常规指标可通过医院检验科获得，一氧化氮(NO)、总抗氧化能力(tTAC)、谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)等指标通过用酶联免疫吸附试验获得(试剂盒均为美国Cell Signaling Technology公司)。通过Cockroft-Gault公式计算肌酐清除率(Ccr)，男性Ccr=[(140－年龄)×体质量(kg)]/[0.818×血肌酐(μmol/L)]，女性Ccr=[(140－年龄)×体质量(kg)]/[0.818×血肌酐(μmol/L)]×0.85[5]。稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5、稳态模型胰岛β细胞功能指数(HOMA-B)=20×FINS/(FPG－3.5)和胰岛素敏感性检测指数(QUICKI)= 1/(lgFINS + lgFPG)。

1.3 统计学处理

通过SPSS 22.0软件进行统计学处理，计量资料以±s表示，采用(配对)t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后代谢相关指标的比较

两组间治疗前的FPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-B、QUICKI、甘油三酯、VLDL、LDL和HDL差异无统计学意义(P>0.05)。对照组患者治疗前后的FPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-B、QUICKI、甘油三酯、VLDL、LDL和HDL差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组的FINS、HOMAIR、HOMA-B、甘油三酯、VLDL和LDL低于治疗前和对照组治疗后(P<0.01或0.05)，QUICKI高于对照组治疗后(P<0.01)。详见表2。

2.2 两组患者炎症及氧化应激相关指标的比较

两组间治疗前的hs-CRP、NO、TAC、GSH、MDA、肌酐、BUN水平差异无统计学意义(P>0.05)。对照组患者治疗前后的hs-CRP、NO、TAC、GSH、MDA、肌酐、BUN水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组患者hs-CRP、NO和MDA低于治疗前和对照组治疗后(P<0.01或0.05)，TAC和GSH高于治疗前和对照组治疗后(P<0.01)。详见表3。

3 讨论

目前，我国ESRD发病率呈上升趋势，DN是其重要原因[6]。代谢异常、炎症和氧化应激在DN的发生发展中起重要作用。此外，DN还与心血管疾病及其相关并发症的发生密切相关，因此，延缓DN疾病发展对个人和社会均具有重要意义[7]。ω-3脂肪酸包含了植物来源的亚麻酸和鱼油来源的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)[8]。尽管亚麻油不含EPA和DHA，却富含它们的前体亚麻酸[9]。摄入ω-3脂肪酸对2型糖尿病、肥胖症和妊娠期糖尿病患者(GDM)的代谢具有调节作用[10-11]，且可降低GDM和恶病质患者体内炎症及氧化应激水平[2-3]，说明其对DN的疾病发展具有潜在的抑制作用。

表2 两组患者治疗前后代谢相关指标的比较 (±s，n=33)

表2 两组患者治疗前后代谢相关指标的比较 (±s，n=33)

与同组治疗前比较：aP<0.01，bP<0.05；与同时期对照组比较： cP<0.01，dP<0.05

指标 对照组 观察组FPG/(mg/dL)FINS/(pmol/L)HOMA-IR HOMA-B QUICKI甘油三酯/(mg/dL)总胆固醇/(mg/dL)VLDL/(mg/dL)LDL/(mg/dL)HDL/(mg/dL)治疗前128.64±8.62 115.85±10.24 6.15±0.65 59.46±6.06 0.31±0.02 179.52±16.85 165.52±8.65 35.64±3.35 84.15±7.56 44.85±3.11治疗后128.32±8.52 113.21±9.85 6.11±0.71 58.85±6.13治疗前129.26±8.55 118.37±10.58 6.18±0.68 59.16±5.85治疗后126.61±9.01 100.52±9.51ac 5.52±0.62ac 42.13±5.53ac 0.31±0.020.32±0.030.33±0.03c 176.32±16.52 163.85±8.94 36.12±3.52 83.56±7.46 44.58±3.23 180.65±17.16 163.93±9.13 36.01±3.62 83.85±7.85 44.52±3.32 ad 165.74±16.68 152.15±8.42ac 32.25±3.05ac 75.52±7.16ab 43.21±3.17

表3 两组患者炎症及氧化应激相关指标的比较(±s，n=33)

表3 两组患者炎症及氧化应激相关指标的比较(±s，n=33)

与同组治疗前比较：aP<0.01，bP<0.05；与同时期对照组比较：cP<0.01，dP<0.05

指标 对照组观察组治疗后hs-CRP NO/(μmol/L)TAC/(mmol/L)GSH/(μmol/L)MDA/(μmol/L)肌酐/(mg/dL)BUN/(mg/dL)治疗前2868.85±312.55 60.52±6.68 1358.65±105.25 610.29±55.84 2.55±0.31 125.53±10.61 25.61±3.06治疗后2794.62±305.69 59.68±7.13 1362.82±115.37 613.42±56.85 2.53±0.33 127.31±13.35 25.05±3.11治疗前2816.95±321.36 61.05±6.85 1364.85±112.46 606.34±60.61 2.58±0.35 124.64±11.49 25.87±3.13 2556.31±285.65ac 55.62±6.34ad 1458.67±118.85ac 669.66±57.73ac 2.31±0.28 125.69±12.29 25.64±3.32 ac

机体内循环水平的ω-3脂肪酸和T2DM发病率呈负相关[12-13]。有文献报道ω-3脂肪酸可提高女性超重患者的胰岛素敏感性[14]。Hutchins等[15]发现糖尿病前期的超重或肥胖患者服用12 周亚麻油可降低机体内FINS水平，提高胰岛素敏感性。Samimi等[11]发现GDM患者服用6 周 ω-3脂肪酸酸1000 mg/d后FINS显著降低。本文同样发现DN患者服用12周ω-3脂肪酸1000 mg/d后血浆FINS水平、HOMA-IR和HOMA-B降低，QUICKI升高，说明DN患者服用12周ω-3脂肪酸后胰岛素敏感性显著提高，与上述研究结果相符，ω-3脂肪酸可能通过降低核转录因子κB激活水平从而改善机体胰岛素抵抗状态[16]。而Barre等[17]发现2型糖尿病患者服用高剂量ω-3脂肪酸后血糖相关指标无明显变化，但其研究中ω-3脂肪酸服用剂量为10 g/d，剂量远远高于常规的服用剂量，可能会对相关检测结果产生影响。

Nogueira等[18]发现非酒精性脂肪肝患者服用3个月ω-3脂肪酸后血甘油三酯水平显著降低。本文同样发现DN患者服用12周ω-3脂肪酸可显著降低机体甘油三酯、VLDL和LDL水平，说明ω-3脂肪酸对DN患者血脂水平具有积极的调控作用，与Nogueira等研究结果相符。ω-3脂肪酸可能通过改变细胞膜结构和活动，调控脂质介质和脂肪酸基因表达水平等机制降低患者血脂水平[19]。然而，长期血液透析患者服用120 d亚麻油 2 g/d后甘油三酯水平无显著改变[17]，研究结果差异可能与长期血液透析患者机体甘油三酯水平较低有关。

Jamilian等[2]发现GDM患者服用6 周ω-3脂肪酸后血清hs-CRP和MDA水平显著降低。本文同样发现DN患者服用12周ω-3脂肪酸后hs-CRP、NO和MDA水平降低，TAC和GSH水平升高。而Kontogianni等[20]现正常年轻成人服用6周亚麻油15 mL/d后CRP水平无显著变化。Cunnane等[21]发现正常年轻成人服用4周亚麻油后氧化应激产物——脂质过氧化物水平无显著变化。但上述研究对象均为正常成人，体内炎症和氧化应激基础水平较低，要得出服用ω-3脂肪酸后的显著性变化需要更大的样本量。

综上所述，DN患者服用12 周ω-3脂肪酸可显著改善胰岛素抵抗，降低体内血脂、炎症和氧化应激水平，值得在临床上推广。