抗血管内皮生长因子治疗前后脉络膜新生血管的光学相干断层扫描血管成像分析△

高鸽 孙娜 姜媛 郑波

近年来，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物治疗脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)这一病理改变的疾病取得了显著成效，通过抑制CNV的生长和渗漏，不同程度地维持和改善了患者的视功能[1-2]。随着适应证的扩大，抗VEGF药物不仅用于年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)引起的CNV，还用于特发性脉络膜新生血管(idiopathic choroidal neovascularization，ICNV)、病理性近视等引起的CNV。然而，患者对抗VEGF药物的应答不尽相同，部分患者需要反复多次注射，增加了经济负担以及眼内炎发生的风险[3]；部分患者在连续注射后无明显效果。对于这些对药物有抵抗性反应的患者，抗VEGF药物何时终止，及是否有必要重复注射等问题，国内外尚无统一标准。本研究应用光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)随访观察抗VEGF药物治疗前后CNV的形态以及周围视网膜组织的状态，分析判断病灶的活动性，以期对制定个性化治疗方案带来新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析，自身对照。收集我院2017年至2018年经荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)联合吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)确诊为CNV的患者52例(55眼)，男24例26眼、女28例29眼，年龄19～82(52.2±19.8)岁，接受抗VEGF治疗，治疗前及治疗后每月随访均行视力、眼底及OCTA检查，以最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness,CMT)的变化作为治疗效果的评判标准。其中AMD并CNV 28眼，ICNV 13眼，病理性近视合并CNV 10眼，脉络膜炎合并CNV 4眼。排除标准：合并黄斑裂孔或息肉样脉络膜血管病变者，屈光间质明显混浊者，有眼内手术史者。

1.2 玻璃体内注药方法注射前3 d妥布霉素滴眼液滴眼，每天3～4次。选择距颞下方角膜缘4.0 mm处垂直巩膜面进针，入玻璃体后缓慢推注0.5 mg/0.05 mL雷珠单抗(诺华制药)注射液，出针后压迫穿刺点。每次注射后1个月复查，必要时重复注射。

1.3 观察项目采用国际标准远视力表检查患者治疗前及末次治疗1个月后BCVA。其中，视力提高：BCVA提高2行或2行以上；视力稳定：BCVA浮动在1行以内；视力下降：BCVA下降2行或2行以上。视力提高或稳定为有效，视力下降为无效。

治疗前及每次抗VEGF注射后1个月行OCTA检查。使用AngioPlex TM系统完成OCTA检查(德国蔡司公司)，采用血流成像模式，扫描模式选择3 mm×3 mm以及6 mm×6 mm，定位病灶后手动调整分层界限以取得清晰图像，测量B-Scan中CMT。随访中选择跟踪定位模式进行扫描，以CMT增加20 μm为加重，CMT减少20 μm为CMT减小，CMT变化在20 μm范围内为稳定。比较观察3 mm×3 mm扫描图像中CNV的形态特征，B-Scan中黄斑区视网膜层间的结构特征。

2 结果

2.1 注射次数注射1次者1眼，注射2次者16眼，注射3次者31眼，注射4次者5眼，注射5次者1眼，注射6次者1眼，平均注射2.85次。如果CNV及周围组织对重复治疗有较好的反应，并且没有继续治疗的禁忌证，则可进行再次注射。注射次数的不同是综合考虑药物敏感性和患者自身需求的结果。

2.2 不同病因CNV治疗效果

2.2.1 治疗前及末次治疗1个月后BCVAAMD并发CNV者28眼，治疗后BCVA为0.25±0.21，与治疗前的0.17±0.15相比差异有统计学意义(t=-3.48,P=0.002)；14眼(50.0%)视力提高，13眼(46.4%)视力稳定，1眼(3.6%)视力下降。ICNV 13眼，治疗前BCVA为0.28±0.31，治疗后BCVA明显提高，为0.54±0.30(t=-3.41,P=0.005)；10眼视力提高(76.9%)，2眼视力稳定(15.4%)，1眼视力下降(7.7%)。病理性近视合并CNV 10眼，治疗前BCVA为0.10±0.07，治疗后BCVA明显提高，为0.22±0.17(t=-2.34,P=0.040)；6眼视力提高(60.0%)，2眼视力稳定(20.0%)，2眼视力下降(20.0%)。脉络膜炎合并CNV 4眼，治疗前BCVA为0.43±0.39，治疗后BCVA为0.38±0.17(t=0.39,P=0.720)；1眼视力提高(25.0%)，2眼视力稳定(50.0%)，1眼视力下降(25.0%)。

2.2.2 治疗前及末次治疗1个月后CMTAMD并发CNV 28眼和ICNV 13眼，治疗后CMT均较治疗前明显减小，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；病理性近视合并CNV 10眼和脉络膜炎合并CNV 4眼，治疗前后CMT差异均无统计学意义(均为P>0.05)。见表1。

表1 不同病因CNV治疗前后CMT

病因CMT/μm治疗前治疗后t值P值AMD并发CNV357.43±210.15249.64±104.63 3.540.01ICNV351.62±99.21230.46±57.975.130.00病理性近视合并CNV282.60±161.63219.80±81.872.010.07脉络膜炎合并CNV329.00±141.16315.00±140.812.190.12

2.2.3 CNV应答治疗前及末次治疗1个月后不同病因CNV血流信号差异：AMD并发CNV患者CNV无变化20眼(71.4%)，CNV缩小8眼(28.6%)；病理性近视合并CNV患者CNV无变化8眼(80.0%)，CNV缩小2眼(20.0%)；脉络膜炎合并CNV患者CNV无变化2眼(50.0%)，CNV缩小2眼(50.0%)；ICNV患者CNV无变化4眼(31.8%)，CNV缩小9眼(69.2%)。

2.3 不同类型CNV的观察根据CNV形态及周围视网膜组织积液情况将所有患者分为三组：CNV血管粗大且视网膜层间无积液组、CNV血管粗大且视网膜层间有积液组及CNV血管细小且视网膜层间有积液组。血管粗大且视网膜层间无积液的CNV抗VEGF治疗后血流信号基本无改变(图1)；血管细小且视网膜层间有积液的CNV抗VEGF治疗后血流信号明显消退(图2)；血管粗大且视网膜层间有积液的CNV抗VEGF治疗后血流信号无明显变化，视网膜层间积液有所吸收(图3)；各组治疗前及末次治疗1个月后BCVA及CMT的变化见表2。

图1 血管粗大且视网膜层间无积液的CNV治疗前后OCTA。A：抗VEGF治疗前；B：第一次注射后1个月；C：第二次注射后1个月；D：第三次注射后1个月

图2 血管细小且视网膜层间有积液的CNV治疗前后OCTA。A：抗VEGF治疗前；B：第一次注射后1个月；C：第二次注射后1个月；D：第三次注射后1个月

图3 血管粗大且视网膜层间有积液的CNV治疗前后OCTA。A：抗VEGF治疗前；B：第一次注射后1个月；C：第二次注射后1个月；D：第三次注射后1个月

表2 治疗前后BCVA和CMT

组别BCVA治疗前 治疗后t值P值CMT/μm治疗前 治疗后t值P值CNV血管粗大且视网膜层间无积液组0.23±0.250.25±0.18-0.450.663250.25±99.70222.25±83.002.300.036CNV血管粗大且视网膜层间有积液组0.13±0.130.25±0.23-3.670.001433.41±213.69283.55±116.074.220.000CNV血管细小且视网膜层间有积液组0.27±0.300.47±0.25-3.530.003328.73±102.80222.60±47.054.650.000

3 讨论

抗VEGF药物已成为CNV类疾病的一线用药，现已证实比光动力或者联合光动力治疗CNV更加有效[4-5]。本研究中部分CNV治疗前后BCVA、CMT的变化具有统计学意义，但仍有部分患者抗VEGF治疗效果不佳，这与以往的研究[6]结果一致。我们应用OCTA分析不同类型的CNV对抗VEGF应答的差异，并且观察CNV及其周围组织的特征，探究其共性。OCTA与传统FFA、ICGA相比优势体现在：(1)更加安全无创，避免了造影剂带来的不良反应，降低了检查风险；(2)OCTA可逐层分析，较准确地定位病灶所在层次，这一立体视角是传统造影技术不能比拟的[7]；(3)分辨率高于传统荧光造影，能够更加清晰地显示病灶血流信号。这些优势为我们通过血管形态判断CNV活性的研究思路得以实现。

本研究发现，CNV粗大且视网膜层间无积液组治疗前后BCVA差异无统计学意义，说明治疗后BCVA无明显改善；OCTA观察到这一类CNV治疗前后的血流信号也是无明显变化的，说明血管粗大且视网膜层间无积液的CNV对抗VEGF治疗无应答反应。也有学者认为这类无视网膜层间积液的粗大新生血管相对成熟，为静止性的CNV[8]。CNV血流信号无变化，说明新生血管的结构已趋向成熟，对抗VEGF的治疗不再启动良好的应答反应[9]。CNV细小且视网膜层间有积液组和CNV粗大且视网膜层间有积液组治疗后BCVA、CMT均有改善，说明抗VEGF治疗均有一定效果；但是观察CNV形态的变化发现，血管网分支细小的CNV治疗后有缩小趋势，多为活动性CNV[8]，对抗VEGF的应答反应较敏感，而血管粗大且有视网膜层间积液的CNV是否具有活动性目前较难判断。有研究[10]通过对比分析视网膜下纤维化伴视网膜层间积液的CNV及视网膜下纤维化不伴视网膜层间积液的CNV，发现在OCTA观察到2种视网膜下纤维化的表现型：一部分处于“死树”状态，没有丰富的毛细血管网，不具有活动性；一部分处于“开花的树”状态，有一定活动性。2个观察组状态间差异无统计学意义，说明粗大的纤维化的CNV伴有视网膜层间积液也有可能处于“死树”状态，不伴有视网膜层间积液的CNV也有可能处于“开花的树”状态。

活动性CNV是抗VEGF再治疗的指征[11-12]，对于静止性的CNV，反复抗VEGF治疗还有必要吗？何时终止治疗？以往的研究认为视网膜积液为CNV活动性的特征，只要视网膜存在积液就应当再次行抗VEGF治疗[13]。本研究发现，视网膜层间即使存在积液，抗VEGF治疗后BCVA有所提高，但CNV形态基本无变化，治疗后BCVA提高与视网膜层间积液缓解有关，CNV也有可能处于静止，消除黄斑水肿后应尽量避免多次重复抗VEGF治疗。

OCTA观察到的CNV血管形态一定程度上可以作为判断CNV活动性的指标，为我们预测抗VEGF治疗应答反应提供了新的手段；OCTA提供的很多信息仍然需要探索，对正在构建的新生血管和成熟新生血管的特征的归纳，期望能有效指导抗VEGF的个性化治疗。