预防性使用异甘草酸镁对乳腺癌新辅助化疗肝损的防治作用研究

何向明，张永芳，邹德宏

(浙江省肿瘤医院 乳腺外科，浙江 杭州310022)

化疗是乳腺恶性肿瘤的主要治疗手段，化疗会产生众多不良反应，药物性肝损(drug-induced liver injury，DILI)是其中之一。DILI轻者影响化疗药物的按时按量给予，重者危及生命。临床研究表明[1]，异甘草酸镁治疗DILI可以明显降低患者血清胆红素和转氨酶，改善其肝功能。本研究观察预防性使用异甘草酸镁在乳腺癌新辅助化疗期间的DILI发生率，探讨其预防性保肝治疗的有效性和临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年4月—2017年3月于浙江省肿瘤医院治疗的乳腺癌患者194例，随机分为观察组和对照组，各97例。纳入标准：①经病理确诊为乳腺恶性肿瘤；②不存在远处部位(如肝、肺、脑等部位)的转移；③根据《中国抗癌学会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)》，存在新辅助化疗指征；④肝功能正常；⑤功能状态(performance status, PS)评分0～1分；⑥未合并其他部位恶性肿瘤。排除标准：①存在肝转移等远处转移；②第一次化疗前即存在肝损；③存在自身免疫性肝炎、酒精肝、肝硬化、重症肝炎、脂肪肝等可导致肝损的非化疗相关肝病；④对研究药物过敏或存在用药禁忌；⑤PS评分1分以上；⑥化疗期间服用与化疗无关但可影响肝功能的药物。观察组患者平均年龄47.77±9.23岁，平均BMI 23.60±3.43 kg/m2，月经状态：未绝经62例、已绝经35例，病理分期：Ⅱ期62例、Ⅲ期30例、Ⅳ期(均为远处淋巴结的转移，无实质性脏器的转移)5例，乙肝指标：全阴性者22例，单项阳性32例，两项阳性26例，三项阳性17例；对照组平均年龄49.73±8.63岁，平均BMI 23.10±3.06 kg/m2，月经状态：未绝经55例、已绝经42例，病理分期：Ⅱ期68例、Ⅲ期27例、Ⅳ期(均为远处淋巴结的转移，无实质性脏器的转移)2例，乙肝指标：全阴性者23例，单项阳性25例，两项阳性29例，三项阳性20例。两组患者上述一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，所选患者均知情同意。

1.2 化疗方案 所有患者均给予“EC×4-T×4”方案化疗，即表阿霉素90 mg/m2、环磷酰胺600 mg/m2、多西他赛100 mg/m2，每21天为一个周期；若病理类型满足Her-2阳性者，给予曲妥珠单抗靶向治疗。观察组在化疗当天同期给予静滴200 mg异甘草酸镁，从第2天开始给予口服异甘草酸镁，每次100 mg，1天3次，持续2周；对照组不给予异甘草酸镁。乙肝病毒携带者按照2008年欧洲肝病协会乙型肝炎治疗指南，均采用核苷类抗病毒药物进行治疗，治疗至化疗结束后12个月。化疗过程中，出现肝损的患者按药物性肝损治疗规范进行治疗，记录肝损出现的时间、肝功能指标，并出组。

1.3 肝损定义 丙氨酸氨基转移酶(ALT)(正常值：7～40 U/L)、天冬酸氨氨基转移酶(AST)(正常值：13～35 U/L)、碱性磷酸酶(ALP)(正常值：35～135 U/L)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)(正常值：7～45 U/L)、总胆红素(TBIL)(正常值：0～20 μmol/L)，任何一个指标高于正常上限即被认为发生肝损。

1.4 乙肝指标的分类[2]乙肝两对半指标为乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝表面抗体(HBsAb)、e抗原(HBeAg)、e抗体(HBeAb)、核心抗体(HBcAb)。三项阳性者：①乙肝大三阳(HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性)，②乙肝小三阳(HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性)，③乙肝恢复期(HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性)；两项阳性者：①急、慢性乙肝(HBsAg、HBcAb阳性)，②急性早期乙肝(HBsAg、HBeAg阳性)，③有乙肝病史或乙肝恢复期(HBeAb、HBcAb阳性)，④接受过乙肝疫苗接种或感染后恢复(HBsAb、HBcAb阳性)；单项阳性者：①乙肝潜伏期(HBsAg阳性)，②隐性携带(HBcAb阳性)。至少1个指标阳性：乙肝5个指标中至少1个阳性；至少2个指标阳性：乙肝5个指标中至少2个阳性。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝损情况比较 入选患者化疗后发生肝损80例，发生率为41.24%(80/194)。其中观察组发生肝损31例，发生率为31.96%(31/97)，对照组发生肝损49例，发生率为50.52%(49/97)，两组肝损发生率比较，差异有统计学意义(χ2=7.709，P=0.008)。对照组中，乙肝指标均阴性者的肝损发生率(34.78%，8/23)低于指标三项阳性者(70.00%，14/20)，差异有统计学意义(χ2=5.310，P=0.021)。

2.2 不同乙肝指标患者肝损情况比较 两组至少1个乙肝指标阳性与至少2个乙肝指标阳性患者的肝损率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组乙肝指标全阴性、单项阳性、两项阳性、三项阳性患者的肝损率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 不同乙肝指标患者肝损情况比较 [n(%)]

3 讨论

抗肿瘤药物引起的肝损伤占DILI的20%～25%，抗肿瘤药物可能通过以下四种途径引起肝损伤[3]：①直接损伤肝细胞；②使肝脏基础疾病加重，特别是病毒性肝炎；③由于潜在的肝病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌，使药物在体内作用时间延长，增加化疗毒性；④因化疗后骨髓抑制期发生的各种感染以及随之应用的各种抗生素导致肝损伤。

根据2017年版中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》，乳腺癌新辅助化疗定义为：未发现远处转移的乳腺癌患者，在计划中的手术治疗或手术加放疗的局部治疗前，以全身系统性化疗作为乳腺癌的第一步治疗。本研究中所有病例均进行“EC×4-T×4”方案的新辅助化疗，方案包含蒽环类、紫杉类以及环磷酰胺三类药物，其均需要经肝脏代谢，均会对肝功能产生影响[4-5]。异甘草酸镁是第4代甘草酸制剂，是强效的多功能肝细胞保护剂，具有亲脂性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高和作用迅速等特点。异甘草酸镁半衰期长且不良反应少而轻，有效性和安全性都明显优于传统的甘草酸制剂[6]。2015年版《药物性肝损伤诊治指南》[7]推荐异甘草酸镁治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI，推荐级别为1A。

本研究结果显示，未给予异甘草酸镁的对照组的肝损发生率明显高于给予异甘草酸镁的观察组，至少1个乙肝指标阳性与至少2个乙肝指标阳性患者的肝损率比较中，观察组明显低于对照组，说明异甘草酸镁在乳腺癌新辅助化疗EC-T方案中对肝损具有预防作用。秦叔逵等[8]进行的一项多中心研究结果显示，在化疗前和化疗时同时预防性应用异甘草酸镁注射液可以明显降低恶性肿瘤化疗相关性急性肝损伤的发生率及其严重程度，这与本研究结果类似。但Wu等[9]研究结果认为，在抗结核治疗等DILI 发生风险相对高的治疗中，进行预防性保肝治疗并不会减少DILI 的发生，研究推荐加强肝功能检测以及时发现肝损并进行治疗，这可能与研究对象及药物的不同有关。另外，本研究结果中的肝损率高于国外类似研究结果，如Blum等[10]的乳腺癌ABC临床研究中，肝损的发生率为5%；Janni等[11]的乳腺癌ADEBAR研究中，肝损的发生率为8%～10%；这可能与本研究入组病例中高比例的乙肝小三阳或大三阳有关。有研究表明[12]，合并乙肝的乳腺癌患者化疗后肝损发生率达35%～65%。本研究中，乙肝指标全阴性患者的肝损发生率明显低于乙肝指标三项阳性患者。

综上，预防性使用异甘草酸镁在乳腺癌新辅助化疗中可降低DILI发生率，特别对于存在乙肝指标异常的乳腺癌患者。后续仍需通过多中心、随机对照研究进一步论证。