四种常见原发性免疫缺陷病的临床感染和皮肤表现

刘晓依， 陈 琢， 吴 静， 金莹莹， 陈同辛， 陈 戟

（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心a.皮肤科；b.过敏免疫科，上海 200127）

原发性免疫缺陷病 （primary immunodeficiency disease,PID）是一组因免疫活性细胞和免疫活性因子先天发育不全引起的免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的临床综合征。随着分子诊断方面的进步，大量新的PID病种已经被认识，并有近300种致病基因已被确认，而新的致病基因也在不断被发现[1]。确诊PID十分重要，早期诊断可以及时对患者进行治疗以挽救其生命，同时避免出现并发症，对于提高其生活质量也有重要意义。

PID主要依据患者反复出现的感染表现以及炎性或免疫性的实验室检查指标异常来作出临床诊断。皮肤是原发性免疫缺陷病受累的器官之一，PID相关的皮肤改变包括皮肤感染（细菌、真菌和病毒感染）、湿疹样皮炎、皮肤肉芽肿形成以及一些特殊的免疫缺陷综合征相关皮肤症状等，是诊断PID的重要线索。皮肤科医师可能会遇到部分出现PID早期皮肤症状的患儿，如能及时发现并进一步检查，尽早发现病因、确诊疾病，对于改善患儿的预后有很大帮助。

本研究分析总结我院确诊的皮肤表现较为显著的4种常见PID的临床感染情况和皮肤特征，对比4种不同类型PID疾病间的差异。

对象与方法

一、研究对象与诊断标准

从2003年1月至2016年7月期间，约有600例怀疑PID的患者来我院就诊。其中来自85个家族的87例患者（男79例，女8例）经临床和基因诊断为四种类型的PID，其中36例（男35例，女1例）确诊为慢性肉芽肿病 （chronic granulomatous disease,CGD），14例（男7例，女7例）确诊为高IgE综合征（hyper-IgE syndrome,HIES），22 例（均为男性）确诊为严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency，SCID），15 例（均为男性）确诊为 Wiskott-Aldrich 综合征 （Wiskott-Aldrich syndrome,WAS）。36例CGD患者发病时的年龄为0～2岁，中位发病年龄为1个月；诊断时的年龄为1个月至15岁，诊断年龄中位数为1.46岁。其中，14例HIES患者发病时的年龄为28 d至5岁，中位发病年龄为9.48个月；诊断时的年龄为3～15岁，平均诊断年龄为（9.57±4.07）岁。22例SCID患者发病时的年龄为0～8 个月，平均发病年龄为（2.83±2.24）个月；诊断时的年龄为18 d至13个月，平均诊断年龄为（5.50±2.67）个月。15例WAS患者发病时的年龄为0～8个月，中位发病年龄为1个月，平均诊断年龄为（7.20±5.83）个月。

CGD、SCID和WAS的诊断标准是基于泛美免疫缺陷组和欧洲免疫缺陷学会的建议[2]。HIES根据遗传方式分为常染色体显性（Autosomal dominance,AD）遗传HIES（AD-HIES）和常染色体隐性遗传HIES，本研究中确诊的均为AD-HIES。AD-HIES的临床诊断基于以下纳入标准：①AD-HIES的临床表现特点，如湿疹、皮肤和肺部细菌感染（特别是肺膨出和支气管扩张）、特征性面容、异常骨折、脊柱侧凸和乳牙滞留；②美国国立卫生研究院评分20分以上（>40分多半是AD-HIES，20~40分可能是ADHIES，＜20不可能是 AD-HES）；③血清 IgE水平＞2 000 IU/mL。所有PID患者的确诊均基于对CYBB、STAT3、IL2RG和WASP致病基因的确认。

二、数据采集

回顾患者的医疗记录，收集详细的临床数据，包括人口统计学信息、发病年龄和诊断年龄、父母血缘关系、临床表现和感染频率。其中，皮肤症状收集内容需包括皮肤感染和易感染的部位、皮炎特征、肉芽肿特征、皮肤紫癜等。采用美国国立卫生研究院评分系统对HIES患者的临床状况进行评分[3]。疑似移植物抗宿主病定义为出生后3个月内，或输注血液或血液成分后出现不明原因的皮疹，伴有肝脾肿大或腹泻[4]。

三、统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行统计学处理。计数资料用均数±标准差（x±s）表示。

结 果

一、临床感染情况

87例PID患儿临床表现均存在不同程度、不同部位的反复感染,其中以呼吸道感染最为多发，占82.76%。发生肺炎的比率最高，诊断1次以上肺炎的患儿共计66例，占75.86%；其中肺炎的发生率依次为 HIES 100.00%（14/14 例），SCID 90.91%（20/22 例），CGD 72.22%（26/36 例），WAS 40.00%（6/15 例）（见表 1）。

有46例（52.87%）PID患儿有1个或多个器官出现脓肿，包括淋巴结脓肿及淋巴结炎29例（63.04%），皮肤脓肿 17例（36.96%），肛周脓肿 15例（32.61%），肝脓肿10例（21.74%）等。其中，CGD 患儿发生脓肿的概率最高（32/36，88.89%），且表现为多发性脓肿，2个器官出现脓肿者有9例，3个器官脓肿有3例；其次易发脓肿的为HIES患儿（8/14，57.14%），表现为2个器官脓肿的有2例；SCID的脓肿发生率为27.27%（6/22），其中4例表现为多发的肝脾脓肿；而WAS患儿无一例发生脓肿。在发生脓肿最多的29例淋巴结炎及脓肿患儿中，发生率依次为 CGD （58.33%，21/36）>HIES （50.00%，7/14）>SCID（4.55%，1/22）。

共计有42例（48.28%）患儿被诊断为胃肠道感染，其中腹泻的发生率最高，占45.98%，发生率依次为 SCID （86.36%，19/22）>WAS （60.00%，9/15）>CGD（33.33%，12/36）。

此外，PID患者中诊断为脓毒血症22例，占25.29%，发生率依次为SCID 45.45% （10/22例）>CGD 25.00%（9/36例）>HIES 14.29%（2/14例）>WAS 6.67%（1/15例）。

其他，包括EB病毒或巨细胞病毒感染、乙型肝炎、骨髓炎、脑膜炎和泌尿道感染在PID中均有发生，但在4种PID疾病中发生的概率不同，详见表1。

图1 HIES皮肤感染

表1 4种PID的主要临床感染表现[n（%）]

二、皮肤特征

4种PID患儿中有76例（87.36%）存在皮肤表现，其中 CGD 患儿 32例（88.89%，32/36），HIES患儿 14 例（100%，14/14），SCID 患儿 15 例（68.18%，15/22），WAS 患儿 15 例（100%，15/15）。皮肤感染是PID最常见的皮肤疾病 （51.72%），其次是湿疹（42.53%）、皮肤紫癜（17.24%）和其他皮肤表现。

PID皮肤感染包括细菌、病毒和真菌感染。其中的皮肤细菌感染又包括毛囊炎、脓肿、疖病、脓疱或皮肤肉芽肿。本研究在37例（42.53%）PID患者中观察到细菌感染。HIES的皮肤感染（见图1）发生率为 100%（14/14），CGD 为 61.11%（22/36），SCID 为4.55%（1/22），WAS为0。 有 17例PID患者出现皮肤脓肿 （45.95%，17/37），HIES患儿的皮肤脓肿发生率为 57.14%（8/14），CGD 为 22.22%（8/36），SCID为4.55%（1/22）。HIES的冷脓肿较大，其中7例进行了手术切口、引流和注射器冲洗。在18例PID患者（48.65%，18/37）中观察到脓疱疮，其中HIES的脓疱疮发生率为 78.57%（11/14），CGD为 19.44%（7/36）。大多数患儿在出生后的第一个月内就发生脓疱疮。其他类型的细菌性皮肤感染还包括6例毛囊炎，3例皮肤肉芽肿（见图2），1例发生右侧眼眶蜂窝组织炎（见表2）。

表2 4种PID主要皮肤表现和特征性表现

图2 CGD皮肤肉芽肿

与皮肤细菌感染相比，皮肤真菌感染在PID患儿中的发生率较低。本研究共观察到28例（32.18%）PID患儿发生皮肤真菌感染，包括鹅口疮、慢性甲真菌病和生殖器真菌感染。23例（26.44%）PID患儿出现鹅口疮，其发生率依此为SCID （45.45%，10/22）>HIES （28.57%，4/14）>CGD（25%，9/36），且鹅口疮在出生后不久便出现。另有4例PID患儿出现口腔溃疡，4例HIES患者出现慢性多指甲沟炎，1例HIES患者发生生殖器部位的真菌感染（见表2）。

湿疹是PID患者第二常见的皮肤表现（见图3、4），本研究共观察到33例（37.93%）有湿疹样表现。湿疹的发病率为 HIES（100%，14/14）>WAS（73.33%，11/15）>CGD（13.89%，5/36）>SCID（13.64%，3/22）。采用特应性皮炎疾病严重度评分指数对HIES患儿的湿疹严重程度进行评估，结果显示，8例HIES患儿有轻度至中度湿疹，6例HIES患儿有重度湿疹。14例HIES患儿均接受了过敏原测试，2例明确有食物过敏，其中1例为牛奶蛋白过敏，1例为鸡蛋、大豆和花生蛋白过敏（见表2）。

图3 WAS湿疹和紫癜表现

图4 WAS湿疹表现

由于血小板减少症和血小板功能障碍往往是从出生时就出现，瘀点和瘀斑可能是WAS患儿皮肤和口腔黏膜的最初症状。本研究的14例WAS患儿均出现皮肤紫癜（见图3），其中7例伴有黑便，2例伴有鼻出血，1例伴有呕血。在确诊之前，12例患儿被诊断为特发性血小板减少症。

此外，HIES患者有特殊面容，部分原因是面部脓肿而发生严重变形，包括粗犷面部、前额突出、眼窝深陷、鼻梁宽大且鼻尖圆钝、脸颊和下颌不对称以及乳牙脱落延迟。我国儿童初生牙完全脱落的标准年龄为12岁。本研究9例11岁以上HIES患儿中，8例被发现乳牙脱落延迟。在22例SCID患儿中，8例患儿（36．36%）出现了与移植物抗宿主病相关的皮疹，其均接受了血液或血液成分的输注，其皮疹呈麻疹样或类似于脂溢性皮炎。

讨 论

PID患儿以反复、难治性感染为共同特征，其中又以反复发生的肺炎、难治性腹泻为最常见的临床症状[5]，而淋巴结炎症及脓肿则高度提示患儿的免疫功能缺陷。此外，反复发作的中耳炎和以鹅口疮为代表的机会性感染在PID患儿中也并不少见，而引发的脓毒血症则意味着感染的严重性和全身性。

虽然感染是PID的共同特征，但不同PID患儿间的感染性质仍存在差异。在CGD患儿中，以肺炎、腹泻、脓肿和淋巴结炎发生率为高；而HIES患儿以肺炎、皮肤感染和中耳炎为主要特征；SCID患儿则多表现为肺炎、难治性腹泻以及机会性致病菌感染；WAS患儿则以腹泻、肺炎为主要症状。加强对感染的细化诊断是明确PID类型的重要技巧。

PID患儿的皮肤感染是能够被直接观察到的症状，因此患儿本身的认知度较高，往往是早期识别免疫缺陷的重要临床表现。虽然皮肤感染具有非特异性，但PID患儿的皮肤感染较正常人症状表现更加严重，病程迁延时间长，治疗效果不佳，且易反复发生[6]。对于皮肤科医师，这类患儿值得特别注意，需进行筛查。

与此同时，皮肤感染的性质也往往与免疫缺陷的类型有关。CGD和HIES患儿在出生后早期就可出现皮肤反复感染，CGD患儿往往出生后几天至一个月内在面部与肛周可发生毛囊炎、脓疱疮，继而出现皮肤脓肿和结节或坏死性的皮肤肉芽肿[7]；HIES患儿皮肤感染是各种形式的，可以表现为破溃结痂的斑块、脓疱、疖、蜂窝织炎、淋巴结炎或冷脓肿。冷脓肿通常发生在HIES患儿的颈部、头皮、眶周、腋下或腹股沟处，且不红不肿，具有波动性，其冷脓肿往往比较大，且需要外科切开引流[8]。湿疹与皮肤感染是HIES患儿的共同临床特征，且满月前后即可发生，逐渐加重。HIES患儿的湿疹临床表现及组织病理与特应性皮炎相似，但其分布不同，特应性皮炎皮疹主要分布在躯干的屈侧，而HIES湿疹表现主要分布在面部和躯干的伸侧[9]；而SCID患儿则以皮肤黏膜的机会性感染较为多见[10]；WAS患儿则往往表现为出生后2～3个月出现的难治性湿疹和生命早期1个月内出现血小板减少的症状（包括皮肤紫癜和瘀斑）[11]。因此，区别不同的皮肤表现和发生时间是判断PID类型的有效途径。

对于PID患儿，治疗的核心是改善其生活质量，因此对于其皮肤感染的治疗往往基于较高要求。抗感染治疗总的原则包括，早期识别特殊症状，准确定位感染部位，通过影像学检查、培养和组织化学等检测来确定感染病原[12]。不同类型的PID患儿，其感染病原和严重程度有较大差异，同时，还需重视PID患儿发生的隐匿性感染。抗感染治疗需足量、足疗程，并定期监测感染指标。由于PID患儿机体缺乏适当的免疫应答，每发生一次新的感染，对机体都是严重创伤，故有时甚至需长期预防性使用抗生素或抗真菌药物[13]。此外，对于部分可明确基因并有希望采取造血干细胞移植的患儿，控制其感染仍是首要目标。但由于PID患儿的特殊性，使得单纯针对感染的治疗效果较差，应同时结合胸腺肽、静脉注射免疫球蛋白的免疫治疗，以增强或替代部分免疫功能[14]。