奥沙利铂联合表柔比星经肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的研究*

赵 越 吴耀华

哈尔滨医科大学附属第一医院 (黑龙江 哈尔滨， 150001)

原发性肝癌(PLC)是临床常见恶性肿瘤，目前尚不完全明确该病发病病因和机制，临床治疗常用手段包括放射治疗、化疗、手术治疗，其中手术治疗效果最佳，但对时机有明确要求，PLC确诊通常较晚，患者往往失去最佳手术机会，当无法用手术治疗时，临床通常经导管动脉行化疗栓塞(TACE)，能有效控制病情。TACE是介入治疗中效果较好的一种，常用的基础抗肿瘤用药为顺铂，并联合其他抗肿瘤药物，但近年来临床应用发现其疗效并不显著[1，2]。因此急需研究安全、高效的化疗药物用于TACE。奥沙利铂和表柔比星是常用抗肿瘤药物，本研究观察其联合用TACE中的效果，报道结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2016年11月在哈尔滨医科大学附属第一医院肿瘤科诊断为原发性肝癌患者共80例，其诊断均符合2011年颁布的《原发性肝癌治疗规范》中的标准[3]。根据随机数字表法将其分为两组。观察组40例，男21例，女19例；年龄(38～68)岁,平均(64.13±2.84)岁；体质量(52～76)kg，平均(56.85±4.33)kg；块状型23例、肿块大小[(7.34 cm×4.34 cm)±(2.38 cm×2.10 cm)]，结节型14例、肿块大小平均为[(4.23 cm×3.45 cm)±(1.47 cm×1.04 cm)]，弥漫性3例；AFP阳性共32例；Child分级C级5例，B级26例，A级9例。对照组40例，男22例，女18例；年龄(40～69)岁，平均(63.07±2.74)岁；体质量(55～77)kg，平均(57.01±4.01)kg；块状型21例、肿块大小[(7.41 cm×4.08)±(2.40 cm×2.01)]，结节型16例、肿块大小平均为[(4.22 cm×3.40 cm)±(1.49 cm×1.10 cm)]，弥漫性3例；AFP阳性共30例；Child分级C级4例，B级25例，A级11例。两组患者上述资料对比，P均>0.05。本研究为前瞻性研究，获得医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄≥18岁且≤70岁；②患者及其家属对本研究目的、意义及风险知情并自愿签署协议；③符合《肝癌综合性介入治疗规范化条例》中TACE适应证；④无心肺功能不全、糖尿病、高血压病史；⑤无消化道溃疡或消化道出血史；⑥对本研究用药不过敏且非过敏体质；⑦既往无手术史或离上次手术时间超过1年；⑧体力状况评分(ECOG)≤2分。排除标准：①伴肺、心、肾、内分泌系统、造血系统等严重疾病；②伴转移性肝癌；③不配合治疗；④妊娠及哺乳期患者；⑤其他肿瘤。

1.3 治疗方法 对照组患者行单纯碘油栓塞瘤灶供血动脉。观察组患者使用奥沙利铂联合表柔比星经肝动脉化疗栓塞术：行局部麻醉，经股动脉穿刺，导管插至肝动脉，经动脉造影确定肿瘤大小、个数、血供情况等，根据造影提供的供血动脉情况采取化疗栓塞供血动脉，先后将85mg/m2奥沙利铂注射液(国药准字：H20064297)和35mg/m2盐酸表柔比星注射液(国药准字：H20041211)、碘油混合液注射，灌注化疗药物后再行栓塞位置造影，确认动静脉瘘消失可给予化疗药物乳化碘油栓塞治疗，采用生理盐水冲洗，拔管，轻按5min。栓塞术后行制酸、保肝、水化等治疗。首次介入治疗后每隔1个月行2～3次介入治疗，定期行增强CT扫描，了解残存病灶、肿瘤复发情况并给予介入治疗，治疗次数不超过12次。

1.4 观察指标及疗效评估 对比两组患者治疗总有效率、1年生存率；对比两组患者术前、治疗3周、治疗6周血清甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)水平。AFP、CEA检测：常规抽取外周血，室温环境下离心取血清，经酶联免疫吸附法检测；对比两组患者不良反应发生情况。根据修订版实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)评估疗效：病灶消失且至少持续4周无新发病灶，无进展，为完全缓解(CR)；病灶长径至少缩短30%为部分缓解(PR)；病灶大小无明显变化，临床症状无好转或恶化，为稳定(SD)；目标病灶长径增加≥20%或有新发病灶，为无效(PD)，总有效率(PR+CR)/总例数×100%[4，5]。

2 结果

2.1 两组患者疗效情况 见表1。

2.2 两组患者不同时间AFP、CEA检测结果 见表2。

2.3 两组患者不良反应发生情况 见表3。

表2 两组患者不同时间AFP、CEA水平比较

表3 两组患者不良反应发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

PLC发病隐匿，具有较强侵袭性，患者死亡率高。目前尚不完全清楚该病发病机制和病因，研究者普遍认为该病与生存环境、肝硬化、病毒性肝炎等相关[6，7]。临床确诊的患者普遍进展到中晚期，手术治疗效果不佳，患者耐手术能力差，化疗药物结合TACE成为目前治疗的主要方法，使该病的治疗发生质的飞跃。随着抗肿瘤药物不断研发，越来越多抗肿瘤用药问世，能选择的组合给药和单药物治疗方案更多，使TACE术衍生出多种抗癌药物灌注方案。奥沙利铂和表柔比星是常用抗消化道系统肿瘤药物。本研究分析联合奥沙利铂、表柔比星经TACE在PLC中的应用价值，现结合研究结果进行分析。

奥沙利铂联合表柔比星经肝动脉化疗栓塞术对PLC患者血清肿瘤标志物水平的影响。肿瘤标志物是在肿瘤发生和增殖中，肿瘤细胞产生的或机体对肿瘤细胞反应而产生的物质，能反应肿瘤存在和进展情况，包括激素、蛋白质、酶及癌基因产物等，在PLC诊断、病情监测、疗效评估及预后评估中具有重要意义[8]。本研究将AFP、CEA作为观察疗效的重要指标。其中AFP主要由胎儿肝脏、卵巢等合成的胚胎性血清蛋白，其合成量与胎儿肝再生时分裂细胞数为正相关，目前广泛用于肿瘤监测中，能用PLC疗效辅助评估中[9]。CEA最早被发现于结肠癌和胰腺癌组织中，在PLC肝癌中的阳性率约为34%左右，报道与原发性肝癌分析、预后密切相关[10]。提示奥沙利铂联合表柔比星经肝动脉化疗栓塞具有更好抗癌效果。考虑是因为：①奥沙利铂是金属铂类抗肿瘤用药，是第三代铂类抗肿瘤药，铂原子通过与1,2二胺环己烷及草酸基结合发挥抗癌作用，在原发性肿瘤治疗中有重要辅助作用。奥沙利铂发生结构上的变化后提高自身细胞毒性，对多种肿瘤均有较好效果，尤其在消化系统肿瘤中有更好疗效[11]。②奥沙利铂能有效阻断肿瘤细胞DNA合成，其细胞毒性作用强。表柔比星为蒽环类抗癌药物，其抗癌机制可能是直接嵌入DNA核碱对中间，对转录过程进行干扰，抑制mRNA形成，从而发挥抗肿瘤细胞RNA和DNA合成作用，该药物在肿瘤治疗中不良反应少，安全性高，效果较好[12]。

表柔比星治疗指数高，毒性小，不良反应少，患者耐受[13]。结果还提示联合治疗安全性更高。观察组疗效更好的原因：①表柔比星能生成自由基，金属离子、结合细胞膜及抑制DNA聚合酶，组织恶性肿瘤细胞恶化、增殖，延长患者生存时间[14]；②联合用药提高了治疗效果，使病情好转或稳定，延长患者生存时间；③不良反应明显减少，提高了患者术后生存质量，延长生存时间[15]。

奥沙利铂联合表柔比星能提高抗PLC效果，考虑是联合用药提高了药物的敏感度所致，值得临床推广应用。