基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案的真实世界研究*

戴 玲 倪 颖 姚 欣 高 翔 叶之华 李瀚旻△

1.湖北中医药大学2016级博士研究生班 (湖北 武汉， 430061) 2.湖北省中医院 3.湖北中医药大学2018级硕士研究生班

中国是肝癌的高发国家，约占全世界肝癌患者的51%以上，每年大约有383,203人死于肝癌[1]。临床上肝癌早期症状不明显，绝大多数(超过80%)的患者被确诊时已处于中晚期，预后不良、生存率低下。目前晚期肝癌以综合治疗为主，其中中医药在晚期肝癌综合治疗方面发挥一定作用。基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案(一种中西医结合治疗方案)具有同时兼顾抑制肝癌细胞和改善肝再生微环境的作用，前期基础及临床研究表明能提高治疗晚期肝癌的临床疗效[2]。笔者基于真实世界临床数据，通过收集 2012 年7月- 2018 年5月在湖北省中医院住院治疗的肝癌晚期患者的临床资料330份，对基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案治疗晚期肝癌的临床疗效进行分析评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 检索湖北省中医院电子病历系统，收集2012年7月至2018年5月肝病科收治的肝癌晚期患者的病历资料，病历纳入标准包括：①符合中国抗癌协会肝癌专业委员会制定的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[3]；②有相关乙型病毒性肝炎病史；③美国东部协作组体能状态评分(ECOG-PS)0 ～ 3 分;④患者肝癌达到巴塞罗那分期晚期；⑤年龄>18岁；⑥患者病历资料完整，包含基本资料，实验室资料，影像学资料，治疗情况等；⑦随访节点时结局指标完整(ALT、TBil、Alb、AST、WBC、NLR、PLT、 PTA、PT)。

1.2 分组和观察指标 共纳入330份肝癌晚期患者的病历资料，根据临床治疗方案分为常规综合治疗方案组和补肾生髓成肝方案治疗组两组。常规综合治疗组采用常规中西医结合治疗方案，“补肾生髓成肝”治疗组采用在西医基础治疗上加用“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案的治疗措施。比较两组患者治疗3个月和6个月后的生存率，并观察患者治疗12周后临床生化指标(ALT、TBil、Alb、AST、WBC、NLR、PLT、 PTA、PT)的改善情况。

1.3 治疗方案 常规综合治疗方案：在现有肝癌第三级预防现代医学治疗方案的基础上，包括抗病毒治疗(恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定)，手术治疗，放化疗治疗，介入治疗，靶向治疗及护肝降酶、营养支持、利尿、纠正电解质等对症支持治疗，中医药治疗采用常规中医辩证论治。基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案：在现有肝癌第三级预防现代医学治疗方案的基础上，采用体现“补肾生髓成肝”治疗法则的地五养肝胶囊(鄂药制字Z20113160)、抗毒软坚胶囊(鄂药制字Z20113151)和左归丸(或左归丸的其他剂型)，或地五养肝方(地黄、五味子、茵陈、姜黄、甘草等)、抗毒软坚方(槲寄生、菟丝子、姜黄、白花蛇舌草、薏苡仁等)、左归饮(熟地、山药、枸杞子、炙甘草、茯苓、山茱萸)的饮片煎剂、颗粒剂合方化裁，辨证加减，配合应用口服姜黄胶囊(宜芝林泽瑞胶囊，国家发明专利号：ZL02149639.0；国食健字G20040809)等，构建基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案[2]。

2 结果

2.1 两组患者基线资料 常规综合治疗组患者150例，其中男115例，女35例，年龄(57.01±12.79)岁；补肾生髓成肝组患者180例，其中男145例，女35例，年龄(56.49±14.03)岁。两组患者在年龄、性别、肝硬化病史、HBV DNA阳性、AFP阳性比较差异无显著性意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组患者基本资料比较

2.2 两组患者抗病毒药使用情况比较 两组患者中HBV DNA阳性者均给予口服核苷类抗病毒药物治疗，初次使用者应用恩替卡韦0.5 mg或拉米夫定100 mg，1次/d；拉米夫定耐药者加用阿德福韦酯10 mg，1次/d，或改用恩替卡韦1 mg，1次/d。两组患者抗病毒情况详见表2，组间比较无明显差异(P>0.05)。

表2 两组患者抗病毒药物使用情况 [n(%)]

各项指标组间比较，P>0.05

表3 两组患者治疗前后生化指标比较

与常规综合治疗组治疗后比较，△P<0.05

表4 两组患者治疗前后生化指标比较

与常规综合治疗组治疗后比较，△P<0.05

2.3 两组患者治疗3个月后临床生化指标 见表3、4。

2.4 两组患者生存率情况 见表5。

表5 两组患者生存率比较 (%)

3 讨论

2016年美国国会在官方网站上公布了《21世纪治愈法案》，批准关于利用“真实世界证据”(Real World Evidence)取代传统临床试验进行扩大适应症以提供循证医学证据。本研究基于真实世界研究，真实世界研究是指研究数据来自真实的医疗环境，反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况的研究。真实世界研究的数据来源可以是患者在门诊、住院、检查、手术、药房、可穿戴设备、社交媒体等多种渠道产生的海量数据。该研究方法可采用非随机的方式分配治疗，可以纳入复杂的、患有多种疾病的患者进行长期的临床观察，允许临床医师根据病情和患者的全身状况确定治疗方案更能反映诊疗过程和患者治疗结果的真实性，有一定临床参考价值，可作为RCT临床试验循证医学证据的补充[4]。将基于“真实世界数据”的临床试验方法与RCT临床试验方法结合起来，有利于进行符合通过改善肝再生微环境防治肝癌的整体动态微调作用特点的临床试验，提供更多高级别的循证医学证据。

原发性肝癌(PLC)由于其发病隐匿、高发病率、高死亡率、高复发率、高转移率而被公认为重大疑难疾病。但由于对其确切发病机制还不是十分清楚，目前缺乏可靠的防治措施[5，6]。一直以来防治肝癌的主要努力着眼于肝癌细胞本身，但近年来认识到肝癌微环境在肝癌的发生发展过程中的重要作用后，防治肝癌的理念发生了重大转变。李瀚旻教授在中医药调控肝再生研究成果的基础上，在肝癌防治方面提出了“肝癌的肝再生微环境”的新认识，干预肝癌的肝再生微环境防治肝癌的新策略和基于“补肾生髓成肝”的肝癌三级预防方案[7～14]。前期的临床试验结果表明基于“补肾生髓成肝”的肝癌三级预防方案具有降低慢性乙型肝炎患者肝癌发生率，或发生风险，降低肝癌手术后复发率和转移率，提高患者生存质量，延长生存时间[15，16]。基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案是在现有主要针对肝癌细胞制定的肝癌三级预防方案的基础上，采用“补肾生髓成肝”改善肝再生微环境，制定从直接干预肝癌细胞和改善肝再生微环境两方面共同发挥作用，以期延长晚期肝癌患者的生存期及生存质量。其中改善肝再生微环境主采用体现 “补肾生髓成肝” 治疗法则的地五养肝胶囊、抗毒软坚胶囊和左归丸(或左归丸的其他剂型)，或地五养肝方、抗毒软坚方、左归饮辨证加减，配合应用姜黄胶囊[17，18]。

目前临床上已经运用中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)推测肝癌患者的预后，NLR越高患者的预后越差[19,20]。其中中性粒细胞在肿瘤组织中明显浸润，不仅对肿瘤有杀伤作用还可以通过分泌血管内皮生长因子等来促进肿瘤的生长、转移；淋巴细胞对肿瘤主要起免疫作用，通过释放细胞因子与介导细胞毒反应抑制肿瘤的生长与转移，而NLR的升高显示中性粒细胞的相对增加或淋巴细胞的相对减少[21]，这可能是基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案改善肝癌微环境的重要作用机制之一。本临床数据提示基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案提高治疗晚期肝癌的疗效机制之一可能是通过调控肝损伤/肝再生失衡而改善肝癌患者的肝再生微环境。