大分割(5×6 Gy)调强放射治疗实体瘤脑寡转移的疗效分析

饶建, 李春鸣, 张钦华, 雷芳勇, 余增荣, 肖林

成人癌症患者脑转移的发生率为10%～20%,是原发脑肿瘤发生率的10倍[1]。任何恶性肿瘤都有可能扩散到脑,最常见的原发恶性肿瘤为乳腺癌、肺癌和黑色素瘤[2]。随着恶性肿瘤治疗手段的不断改进,癌症患者的生存期得到明显延长,脑转移的发生率也相应增长。放射治疗(放疗)是脑转移的重要治疗手段,全脑放疗可使多发脑转移患者的生存期延长2～4个月[3]。治疗脑转移的常见放疗技术包括全脑放疗(whole brain radiotherapy,WBRT)、立体定向放疗(stereotactic radiosurgery,SRS)、适形或调强放疗(intensity modulated radiotherapy,IMRT)。有研究显示,与WBRT相比,单独SRS治疗脑寡转移(1～4个病灶)的局部控制率更高,总生存相似,脑不良反应率更低且治疗次数更少[4-6]。但因有SRS治疗设备的医疗单位并不普遍,其应用受到了限制。有研究显示,当病灶较大(>3 cm)或位于重要器官(运动、语言中枢或脑干)时,大分割IMRT与SRS疗效相当[7-8]。

目前IMRT的最佳剂量分割模式仍未明确。分次剂量较低有助于减轻大脑的晚期损伤,且常用于全脑放疗时对转移灶同步推量。国内有研究显示,对脑寡转移采用IMRT,转移瘤灶推量至58～60 Gy/23次[9]、50 Gy/20次[10]均取得较好近期疗效。但20～25次的治疗次数较多,给患者带来不便,同时占用医疗资源。有报道称3×9 Gy[11]及5×6 Gy[12]两种大分割方案治疗脑寡转移,取得较好的疗效且不良反应轻微。本研究旨在对比大分割(5×6 Gy)及中等剂量分割(20×2.5 Gy)两种IMRT分割模式治疗实体瘤脑寡转移(1～4个病灶)的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月至2018年6月我院肿瘤科收治的初次诊断为实体恶性肿瘤脑转移的患者。入组条件:① 年龄18～75岁;② 原发病灶经病理确诊,MR证实脑转移,病灶个数1～4个(寡转移);③ 病灶最大径>2 cm;④ 既往未行全脑放疗;⑤ 颅外病灶控制良好或进展缓慢,预计生存期>3个月;⑥ 治疗前一般情况较好,KPS>70分,无其他严重疾病,血常规、肝肾功能基本正常。纳入符合上述条件的患者86例,其中接受大分割IMRT者[转移瘤灶剂量30 Gy(5×6 Gy),大分割放疗组]19例,中等剂量分割IMRT者[50 Gy(20×2.5 Gy)]67例。采用倾向性评分匹配法在接受中等剂量分割IMRT者中筛选对照组,将患者的性别、年龄、原发肿瘤、肿瘤最大直径、放疗前2个月内颅外病灶情况、30 d内是否行全身治疗等可能对预后产生影响的因素纳入二分类的Logistic回归模型,产生0～1间的匹配评分,采用最小毗邻法1∶2匹配,最终纳入38例为对照组。本研究共纳入57例患者,其中男31例,女26例;中位年龄58(39～74)岁。大分割放疗组和对照组分别有31和60个病灶。两组年龄、性别、KPS状态、原发肿瘤、转移灶个数、转移灶最大直径、颅外有无病变、是否同期全身治疗等基本资料比较差异均无统计学意义,见表1。

表1 大分割放疗组与对照组患者基本临床资料比较 [例(%)]

项目大分割放疗组(n=19)对照组(n=38)χ2值P值 年龄(岁)1.7200.190 <587(36.8)21(55.3) ≥5812(63.2)17(44.7) 性别0.1410.707 男11(57.9)20(52.6) 女8(42.1)18(47.4) KPS(分)0.2910.589 90～10012(63.2)26(68.4) 70～807(36.8)11(28.9) 原发肿瘤0.0310.995 非小细胞肺癌11(57.9)21(55.3) 乳腺癌4(21.1)6(15.8) 胃肠道癌3(15.8)8(21.1) 其他1(5.3)4(10.5) 转移灶个数0.0350.851 1～210(52.6)21(55.3) 3～49(47.4)17(44.7) 转移灶最大直径(cm)0.0430.835 2～414(73.7)27(71.1) >4～65(26.3)11(28.9) 颅外病变0.1460.703 有7(36.8)16(42.1) 无12(63.2)22(57.9) 同期或近期全身治疗0.0350.851 有10(52.6)21(55.3) 无9(47.4)17(44.7)

1.2 放射治疗 所有患者行头颈肩热塑面膜+发泡胶固定,PHILIPS大孔径螺旋CT模拟定位。扫描范围:上至头顶上缘,下至第2颈椎下缘。扫描层厚3 mm,均行平扫及增强扫描。大体肿瘤体积(GTV)定义为头部MRI T1加权所示肿瘤范围,周围水肿区不作为靶区;临床靶体积(CTV)与GTV相同;计划靶体积(PTV)为GTV外扩4～5 mm。大分割放疗组处方剂量为30 Gy(5×6 Gy),对照组为50 Gy(20×2.5 Gy),每日1次,每周5次,共4周。所有患者采用IMRT技术,5～7个共面或非共面野。治疗计划系统(treatment planning system,TPS)采用Eclipse治疗计划系统,使用各向异性分析算法模型,计算网格为3 mm。治疗计划标准为100%处方剂量覆盖95%PTV,PTV Dmax<110%。通过提高技术要求,使靶区外剂量快速跌落(图1),PTV 3 mm外跌落至70%等剂量线。对正常组织限制为:脑干、脊髓、眼球结构分别小于32、30、23 Gy。采用剂量体积直方图(dose volume histogram,DVH)评估靶体积及正常组织,治疗采用VARIAN Clinac iX直线加速器。

图1 剂量曲线示意图,靶区外剂量快速跌落

1.3 观察指标 临床结果包括:① 参照Recist 1.1标准评价放疗后疗效,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD),有效为CR、PR之和,并计算有效率(ORR)。② 局部控制(LC)为放疗病灶无进展,颅内远处控制(DC)为放疗病灶以外颅内无进展。③ 放疗期间每周根据美国CTC3.0不良反应评价标准评价患者不良反应的发生情况。不良反应为出现急性放射性脑水肿反应,如头晕、头痛、恶心呕吐。

1.4 随访 放疗后4～6周复查增强MRI,以后每3～4个月复查1次,至死亡或失访。随访起止时间为2014年4月至2018年12月,中位随访时间为13.0(4.0～24.0)个月。

2 结果

2.1 两组患者放疗后疗效比较 两组的疗效评价分布见表2。大分割放疗组与对照组的ORR分别为78.9%(15/19)、68.4%(26/38),两组ORR差异无统计学意义(χ2=0.404,P=0.659)。

表2 大分割放疗组与对照组放疗后的疗效分布

(例)

2.2 放疗期间不良反应 大分割放疗组出现不良反应6例(31.6%),其中1级5例、2级1例;对照组出现不良反应8例(21.1%),其中1级7例、2级1例;两组无3级以上不良反应。两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.811,P=0.677)。

2.3 局部控制与颅内远处控制 大分割放疗组、对照组随访期间分别出现8、18例放疗病灶局部进展,中位局部控制时间分别为8.5、9.0个月,两组差异无统计学意义(Log-rankχ2=0.037,P=0.848),见图2。两组在随访期间分别出现15、27例颅内远处转移,中位颅内远处控制时间分别为8.0、9.0个月,两组差异无统计学意义(Log-rankχ2=0.036,P=0.849),见图3。

图2 大分割放疗组、对照组局部控制生存曲线的比较

图3 大分割放疗组、对照组颅内远处控制生存曲线的比较

2.4 局部控制、颅内远处控制的影响因素分析 单因素Cox分析结果显示,与局部控制可能有关的因素是性别、转移瘤最大径、全身治疗及病灶数;与颅内远处控制可能有关的因素是病灶数、原发肿瘤,见表3。多因素Cox分析结果显示,全身治疗、病灶数是局部控制的独立影响因素;病灶数是颅内远处控制的独立影响因素,见表4。

表3 局部控制、颅内远处控制的单因素Cox分析

3 讨论

随着全身治疗技术的不断进步,一定程度上延长了肺癌、乳腺癌、结直肠癌等实体肿瘤患者的生存期,但脑转移的发生风险也相应增加。脑转移患者的预后差,放疗是其重要的治疗方法[3]。WBRT是最常用的多发脑转移的治疗方法。有研究显示,WBRT可改善患者神经症状,并延长生存时间,接受WBRT治疗者的生存时间为3～6个月,高于无放疗者的1～2个月[13]。但对1～4个病灶的脑寡转移患者,给予SRS联合WBRT治疗转移灶,不能改善患者的总生存。Aoyama等[6]研究将1～4个病灶的脑寡转移患者随机分为SRS(全量,22～25 Gy)组和WBRT+SRS(SRS减量30%)组,结果显示,两组生存时间、放射性神经功能损伤均无显著差异。另外,两项研究显示SRS联合WBRT后增加了患者发生认知功能减退的风险。一项检验神经认知功能的前瞻性研究因中期分析显示放疗后4个月时WBRT+SRS联合组96%的患者发生学习、记忆减退而提前终止[14]。近期一项研究显示WBRT联合SRS较单独SRS显著增加了患者发生认知障碍的风险[15]。以上研究结果提示单独局部放疗(如SRS)是1～4个病灶脑寡转移患者的标准治疗方法。

与SRS相比,IMRT适合治疗较大或位于重要结构的病灶,且治疗设备更普及。一项回顾性研究显示,采用3×9 Gy IMRT治疗较大体积的脑寡转移(病灶最大径>2 cm),其疗效优于SRS[11]。近期另一项来自凯特琳纪念医院的回顾性研究发现,对病灶最大径>3 cm或接近重要结构的脑寡转移患者给予5×6 Gy 单独IMRT或术后治疗,其1年总生存率为53%,中位生存时间为13.9个月,其疗效并不亚于SRS[12]。但目前IMRT的最佳剂量分割方案尚无统一标准,研究显示,5×6 Gy[12]、3×9 Gy[11]或中等剂量分割50 Gy(2.5 Gy×20)[10]均有较好的疗效。大分割放疗因单次等效生物剂量高,可缩短总治疗时间,提高肿瘤放射敏感性,减少肿瘤加速再增殖,从而提高局部控制[16],且安全性较好,急性脑放射反应可耐受[17]。常规剂量分割或中等剂量(2.2～2.5 Gy/次)分割的优势在于治疗后正常晚反应组织的晚期损伤较小,常以野中野同步推量模式(simultaneous integrated boost,SIB)与全脑放疗联合使用,在国内外应用普遍,显示了较好的近期疗效及安全性[9-10,18-19]。因此有必要开展IMRT各种剂量分割方案治疗脑寡转移的对比研究。

表4 局部控制、颅内远处控制的多因素Cox分析

项目βSEWald χ2PHRHR95%CI 局部控制全身治疗1.4540.5008.4540.0044.2781.606～11.397 病灶数0.9300.4434.3990.0362.5351.063～6.046 颅内远处控制病灶数0.5060.1758.3570.0041.6581.177～2.337

本研究对比大分割(5×6 Gy)与中等剂量分割(20×2.5 Gy)两种不同IMRT分割方案的优劣,观察局部控制及颅内远处控制两项指标,易于判断局部治疗疗效。因总生存率影响因素较多,解救治疗复杂,故不作为研究终点。本研究结果显示,大分割放疗组与对照组随访期间的局部控制和颅内远处控制均无明显差异,提示大分割(5×6 Gy)与中等剂量分割(20×2.5 Gy)两种不同IMRT分割方案的颅内治疗疗效无明显差异。Cox回归分析结果显示,全身治疗、病灶数是局部控制的独立影响因素;病灶数是颅内远处控制的独立影响因素。与以往研究[20]结果基本一致。另外,本研究中两组急性脑放射性损伤轻微,且无显著差异,提示大分割放疗的安全性较好,但远期并发症仍需观察。本研究为回顾性研究,病例数较少、随访时间较短，这些因素均可能增加结果的偏倚。

综上所述,大分割(5×6 Gy)及中等剂量分割(20×2.5 Gy)两种IMRT分割模式对实体瘤脑寡转移患者预后的影响相当,急性脑放射反应无显著差异。对脑寡转移患者给予分割次数较少的大分割方案(5×6 Gy)IMRT是可行的。