容积旋转调强放疗对初治鼻咽癌患者甲状腺血流动力学及功能的影响研究

张良玉, 唐海涛, 李思锐, 赫羽

鼻咽癌好发于鼻咽腔顶部与侧壁,发病率位居耳鼻咽喉恶性肿瘤之首,以鼻塞、涕中带血、听力减退、复视及头部胀痛等为临床症状[1]。鼻咽癌对大多数放射光束均较为敏感,所以临床常选择以放疗为主,手术切除与化学药物为辅的治疗方式。但由于放疗毒性可损害肿瘤周围正常组织结构、形态的完整性,患者治疗后常出现甲状腺功能紊乱,严重影响其生存质量[2]。随着医疗科技进步,在不影响放疗效果的提前下,国内外学者逐渐使用容积旋转调强放疗(volumetric modulated arc therapy,VMAT)对鼻咽癌进行治疗,即通过调整射线强度,使得各靶区剂量相等,或根据治疗需要,针对性调整照射体积内的剂量强度,同时最大限度降低肿瘤周围正常组织器官受到的照射剂量[3-4]。照射量的降低,意味着减少了散射线、漏射线对患者的危害,因此,相比常规放疗,VMAT放疗的剂量分布更优,对鼻咽癌患者甲状腺功能保护更好[5]。本文对上述观点进行详细研究,为临床提供实验依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取黑龙江大庆油田总医院2015年1月至2017年6月收治的74例VMAT放疗初治鼻咽癌患者作为研究对象。男53例,女21例;年龄18～66岁,平均年龄(42.3±5.8)岁;非角化性未分化型65例,非角化性分化型9例;TNM分期:Ⅱ期13例,Ⅲ期23例,Ⅳa期25例,Ⅳb期13例。纳入标准:①年龄18～70岁,患者及家属自愿签署知情同意书;②经前鼻镜、鼻咽镜、病理学、CT扫描、MRI等检查,符合《常见头颈部恶性肿瘤的诊治》[6]中鼻咽癌诊断标准;③TNM分期≥Ⅱ期,KPS评分>60分,预期生存期>3个月;④无头颈部手术、放射、甲状腺病史等。排除标准:①合并心脑血管、肝肾系统、神经系统等慢性疾病或恶性肿瘤者;②存在鼻咽癌或其他肿瘤疾病VMAT放疗史;③垂体、海绵窦浸润及广泛转移,或颅底存在明显骨质破坏者;④骨髓抑制严重或因-其他因素不耐受放疗者。

1.2 方法 根据患者病情常规进行诱导化疗,化疗结束后2周开始VMAT。①定位:使用CT模拟定位,患者取仰卧位,头颈肩用热塑膜固定,头向后伸,双手自然放于身侧。在颅顶致胸骨切迹下2 cm行CT平扫、增强扫描,层厚、层间距均为5 mm。②靶区勾画:先由放射科医师将CT定位扫描图像与MRI图像进行融合,再通过三维治疗计划系统逐层勾画肿瘤靶区、转移淋巴结、临床靶区、甲状腺和其他危及的正常组织器官。③设计放疗计划和限制剂量:采取治疗计划系统(Treatment planning system,TPS)设计放疗计划,直线加速器6MV X进行放射治疗。剂量限制参考“RTOG 0225和RTOG 0615”[7]标准,再次明确靶区勾画,并根据病灶具体侵犯范围进行靶区调整,各靶区剂量是:肿瘤靶区69.96～73.92 Gy/33次,转移颈淋巴结66.00～71.94 Gy/33次,临床靶区、高危淋巴引流区60.06 Gy/33次,低危淋巴引流区50.96 Gy/28次。甲状腺的平均照射剂量<52.00 Gy或根据统一窗宽、窗位条件进行勾画。对患者化疗结束开始计时并随访6个月,一共随访80例,随访脱落6例,随访成功率92.5%(74/80)。

1.3 观察指标 患者放疗前和放疗后第3个月、6个月均在医院接受检查:① 头颈部肿瘤患者生命质量测评量表(FACT-H&N):包括生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况4个领域,27个条目,头颈部附加条目12个。每个条目0～5分,总分越高,生存质量越好。②甲状腺激素:采集空腹静脉血3 ml,3000 r/min离心2 min,取血清在3 ℃保存。使用全自动化学分析仪检测三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、血清游离甲状腺素(free thyroxin,FT4),使用人血清促甲状腺激素免疫放射诊断试剂盒(潍坊三维生物工程集团有限公司,批准文号:国药准字S20083071)检测促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)浓度。③甲状腺血流动力学指标及体积:用Philips iu22超声系统诊断仪对甲状腺血流进行检查,高频探头频率5～12 MHz,测量甲状腺各径线值;用频谱多普勒检测甲状腺上极前5～10 mm处的收缩期峰值流速(PSV)、舒张期末期流速(EDV)、阻力指数(RI),甲状腺单侧叶体积V=(V左+V右)/2。④ 分别在放疗前和放疗6个月后,采用CT增强扫描甲状腺,数据传输到治疗计划系统(TPS)进行体积测定,同时勾画出放疗靶区,通过TPS系统选择照射剂量。⑤ 随访收集放疗3个月、6个月甲状腺功能衰退患者的平均放射剂量,分析甲状腺功能衰退与甲状腺-体积参数的相关性。

2 结果

2.1 头颈部肿瘤患者生命质量测评量表 放疗后6个月与放疗前生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况、头颈部附加条目以及FACT-H&N总分比较,差异均无统计学意义(P>0.05);放疗后3个月后上述评分均低于放疗前,差异有统计学意义(P<0.05),放疗后6个月后上述评分均高于后3个月,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2 甲状腺激素 放疗前的FT3、FT4高于放疗后3个月,差异均有统计学意义(P<0.05);放疗前的TSH低于放疗后3个月、6个月,差异均有统计学意义(P<0.05);放疗后3个月的TSH高于放疗后6个月,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3 甲状腺血流动力学指标及体积 放疗前的PSV、EDV低于放疗后3个月、6个月,放疗前的RI、甲状腺左侧叶体积、甲状腺右侧叶体积高于放疗后3个月、6个月,差异均有统计学意义(P<0.05);放疗后3个月PSV、EDV、甲状腺左侧叶体积、甲状腺右侧叶体积均低于放疗后6个月,RI高于放疗后6个月,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

2.4 甲状腺体积与甲状腺体积百分比变化情况比较 放疗后6个月甲状腺体积低于放疗前(P<0.05);放疗后6个月甲状腺体积百分比显著低于放疗前甲状腺体积百分比,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

2.5 放疗前、放疗后3个月与6个月甲状腺功能减退病例与甲状腺接受的平均照射剂量关系 放疗3个月、6个月发生甲状腺功能衰退与放疗前甲状腺接受的平均照射剂量有关(P<0.05),见表5。

2.6 放疗结束即刻甲状腺功能衰退与甲状腺-体积参数相关性

放疗结束即刻甲状腺减退发生于甲状腺剂量-体积参数V40相关(P<0.05),见表6。

3 讨论

放疗是治疗鼻咽癌的首选方式,射线在穿透重重骨质包围的原发病灶时,亦可对颈部淋巴结肿瘤转移区域进行常规照射,但放疗易损伤甲状腺及周围正常组织功能,引起吞咽困难、内分泌激素紊乱、脑神经损害加重等并发症,严重影响患者治疗后的生活质量[8]。同时,常规放疗的各个照射野及子野分别有不同的形态与剂量,剂量重叠后的剂量强度为放疗后3个月和放疗后6个月对比分布并不均匀,是以一个照射野的治疗完毕后,机架旋转至下一个治疗角度进行照射,直至完成全部照射野的治疗[9]。此类放疗方式的治疗时间较长,尤其是静态调强技术,每个靶区需照射15～20 min,某些复杂靶区甚至超过30 min,不仅增加了患者在治疗过程中的体位变动几率,也易加重组织器官功能性损害[10]。对于初次进行放疗治疗的鼻咽癌患者而言,这样的放疗方式会导致其依从性与耐受力对比下降,不利于开展后续治疗[11]。比较患者三个阶段的FACT-H&N评分,可知鼻咽癌患者在进行放疗前就已经存在较为明显的日常生活功能障碍,放疗后3个月其FACT-H&N总分低于放疗前,尤其是情感和功能状况评分,这与有害物质刺激中枢神经系统,加重了机体功能障碍有关。放疗后6个月患者的FACT-H&N总分有所提高,这是因为肿瘤得到了一定缓解,临床体征症状有所改善,促进了患者功能障碍的好转,提高了长期生存质量,与唐正中等[12]研究观点一致。

表1 头颈部肿瘤患者不同阶段生命质量测评比较

时间生理状况社会/家庭状况情感状况功能状况头颈部附加条目总分 放疗前22.57±3.5322.24±3.6718.46±3.1216.89±3.2027.35±4.19107.51±17.71 放疗后3个月19.12±3.4520.03±3.8116.78±2.9415.05±3.1621.54±3.8892.52±17.24 放疗后6个月21.96±3.3222.04±3.6718.22±3.4617.12±3.3524.13±4.05103.47±17.85 t1值6.0123.5933.3713.5198.7525.217 P1值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001 t2值5.1023.2682.7283.8663.9723.795 P2值<0.0010.0010.007<0.001<0.001<0.001

注：t1P1为放疗前和放疗后3个月对比；t2P2

表2患者不同阶段甲状腺激素比较

项目FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L) 放疗前4.96±1.0515.31±2.651.72±0.68 放疗后3个月4.45±0.9613.82±2.732.44±0.74 放疗后6个月4.57±1.0214.41±3.062.17±0.71 t1值3.0833.3686.162 P1值0.0020.001<0.001 t2值1.1161.9123.937 P2值0.2660.057<0.001 t3值0.7371.2372.264 P3值0.4620.2170.025 注:t1P1为放疗前和放疗后3个月对比;t2P2为放疗前和放疗后6个月对比;t3P3为放疗后3个月和放疗后6个月对比

表3 患者不同阶段甲状腺血流动力学指标及体积比较

项目收缩期峰值流速(cm/s)舒张期末期流速(cm/s)阻力指数甲状腺左侧叶体积(cm3)甲状腺右侧叶体积(cm3) 放疗前25.97±4.658.48±2.190.69±0.1527.35±4.19107.51±17.71 放疗后3个月57.91±5.1817.53±2.820.55±0.1622.54±3.8893.52±17.24 放疗后6个月62.86±5.7323.29±3.040.46±0.1225.13±4.05104.47±17.85 t1值39.47121.8035.4917.2454.869 P1值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001 t2值43.00334.00310.2993.2772.106 P2值<0.001<0.001<0.001<0.0010.036 t3值5.51211.9493.8713.9723.795 P3值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：t1P1为放疗前和放疗后3个月对比；t2P2为放疗前和放疗后6个月对比；t3P3为放疗后3个月和放疗后6个月

精确放疗是提高鼻咽癌放疗效果、降低副反应的有效手段之一,VMAT作为放疗领域的一项新技术,近年来逐步成为放射治疗的主流技术[13]。其本质是一种调强放疗,区别在于治疗出束过程中直线加速器机架旋转1周就会形成177个不同的照射野,治疗过程中直线加速器的机架、多叶光栏MLC在连续运动,剂量率随之变化,单弧照射只需60～90 s,双弧照射2～4 min即可完成1次治疗,从而显著缩短治疗时间,提高患者治疗时的舒适度[14-15]。分析表2、表3数据,比较放疗前,放疗后3个月患者FT3、FT4显著降低,TSH显著升高,均出现了不同程度的甲状腺功能减退;但放疗后6个月FT3、FT4、TSH均有明显改善,放疗后3个月的PSV、EDV显著低于放疗后6个月,放疗后6个月的RI显著低于放疗后3个月和放疗前,可见VMAT的照射剂量虽然对甲状腺功能存在一定的影响,但射线损伤可随时间推移而逐渐消退,为后续治疗和甲状腺功能维护提供了保障。此外,VMAT靶区剂量分布更均匀,在明显提高肿瘤治疗的准确性,减少误差、保护正常组织的同时,也提高了设备的使用效率。

本研究结果发现,在放疗时间变化中,细胞防御能力升高,放疗后6个月甲状腺体积低于放疗前(P<0.05);放疗后6个月PTV与放疗前PTV差异显著(P<0.05),亚临床甲减可促进甲状腺上动脉血收缩流地明显升高,甲状腺血流上升,血流升高后传递甲状腺激素伴血流在机体功能中直接作用于靶器官中,进一步让甲状腺组织出现增生,血流升高。相关研究报道指出,甲状腺采取照射的平均剂量<30 Gy后,出现甲状腺功能减弱的机率显著升高[16]。本研究结果放疗后6个月甲状腺体积低于放疗前(P<0.05);放疗后6个月PTV与放疗前PTV差异显著(P<0.05),放疗结束即刻甲状腺减退发生于甲状腺剂量-体积参数V40相关(P<0.05);但任何恶性肿瘤均不能只采取放射治疗,特别是中晚期恶性肿瘤,还需配合化疗与手术治疗,方能延长患者生命、提高其生活质量,且本文没有对鼻咽癌患者的远期放疗效果进行研究,VMAT是否能在综合治疗中,持续稳定的发挥作用,还有待进一步探讨。

表4 甲状腺体积与PTV变化情况比较

项目甲状腺体积(cm3)甲状腺体验百分比 放疗前16.74±2.64102.74±11.63 放疗后6个月13.97±1.9882.08±12.47 t值7.22110.303 P值<0.001<0.001

表5 放疗前、放疗后3个月与6个月甲状腺功能衰退例数与甲状腺接受的平均照射剂量关系

时间组别例数平均剂量D/Gyt值P值 放疗前甲状腺功能衰退446.27±2.781.0620.292 正常7048.04±3.26 放疗3月后甲状腺功能衰退947.64±1.983.1020.003 正常6548.97±1.07 放疗6月后甲状腺功能衰退1646.67±2.663.4050.001 正常5850.27±3.98

表6 放疗结束即刻甲状腺功能衰退与甲状腺-体积参数相关性

甲状腺-体积参数r值P值 V100.0680.047 V200.0520.687 V300.1270.108 V400.0270.027 V500.2690.198 V600.0870.126