从禁忌证角度评价丹红注射液临床使用的合理性

寻志坤，贾立华，李忠东

(国家电网公司北京电力医院,首都医科大学电力教学医院药剂科，北京 100073)

丹红注射液由丹参和红花提取制备，具有活血化瘀、通脉舒络的功效，在临床使用广泛，常用于冠心病、心绞痛、心肌梗死、脑血栓等的辅助治疗[1]。丹红注射液的主要禁忌证是有出血倾向，但目前未见根据该项禁忌证来评价其临床使用合理性的报道。为此，本研究采用预测缺血性卒中后抗血小板药物服用相关严重出血风险的S2TOP-BLEED评分系统和预测冠心病患者出血风险的CRUSADE评分系统，对使用丹红注射液患者的出血风险进行评价，同时调查患者出血情况，从而判定丹红注射液临床使用的合理性，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象 回顾性调查2017年3月至2018年4月在国家电网公司北京电力医院心内科和神经内科住院的病例，根据医院信息系统(HIS)，收集使用丹红注射液的所有病例的病历号，根据病历号顺序，按随机数字表随机抽取200例，作为使用丹红注射液组；按照相同的抽样方法随机抽取同一时间段内未使用丹红注射液的病例，共120例，作为未使用丹红注射液组。

1.2 入选标准和排除标准 入选标准：临床诊断中包括缺血性卒中或冠心病者。排除标准：(1)入院后48 h内死亡者；(2)合并严重感染者；(3)合并肝功能损害者；(4)合并恶性肿瘤者；(5)合并免疫系统疾病者；(6)合并深静脉血栓、肺栓塞者；(7)合并血液系统疾病者;(8)凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)等凝血指标异常者。

1.3 评价方法

1.3.1 患者出血情况调查 出血判定标准：出现皮肤出血、牙龈出血、鼻出血、咯血、消化道出血、颅内出血、心包出血、血尿(排除由肾脏器质性病变引起)、穿刺处渗血、血肿及假性动脉瘤等情况。采用2011年美国学术研究联合会(Academic Research Consortium，ARC)提出的出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)出血分型标准[2]，将出血分为0～5型(见表1)。

表1 出血学术研究联合会(BARC)出血分型标准Table 1 Bleeding classification standards of Bleeding Academic Research Consortium

Hb:血红蛋白；CABG:冠状动脉旁路移植术

1.3.2 S2TOP-BLEED评分系统 根据S2TOP-BLEED评分系统,对主要诊断为缺血性卒中患者的出血风险进行分级。评分0～10分为低危,11～15分为中危,>15分为高危，见表2。

表2 S2TOP-BLEED评分Table 2 S2TOP-BLEED scores

BMI：体质量指数

1.3.3 CRUSADE评分系统 根据CRUSADE评分系统，对主要诊断为冠心病患者的出血风险进行分级，评分1～20分为极低危,21～30分为低危，31～40分为中危，41～50分为高危，51～91分为极高危，见表3。

1.4 统计学处理 丹红注射液使用组与未使用组之间出血率的比较，采用χ2检验进行分析。出血率=(出血例数/患者总例数)×100%。

2 结 果

使用丹红注射液组有13例发生出血，出血率为6.5%(13/200)；未使用丹红注射液组有1例发生出血，出血率为0.8%(1/120)，见表4。在使用丹红注射液组，缺血性卒中患者为110例，仅有1例没有使用抗凝或抗血小板药物；冠心病患者为90例，仅有2例没有使用抗凝或抗血小板药物。缺血性卒中患者有44例S2TOP-BLEED评分为高危级别，其中有7例出血，且出血潜伏期较短，平均出血潜伏期为(2.71±1.89) d(见表5)；出血的7例中，有3例在使用丹红注射液1 d后就出现了出血现象，有6例使用了至少1种抗凝或抗血小板药物。冠心病患者有38例CRUSADE评分为极高危级别，均使用了至少1种抗凝或抗血小板药物，其中有6例出血，出血潜伏期较长，平均出血潜伏期为(10.00±13.46) d(见表5)；18例评估为高危级别者，无出血患者。在未使用丹红注射液组，缺血性卒中患者有60例，仅1例没有使用抗凝或抗血小板药物，S2TOP-BLEED评分为高危级别者31例，无出血患者；冠心病患者有60例，均使用了至少1种抗凝或抗血小板药物，CRUSADE评分为极高危级别者24例，其中有1例发生出血(见表4)。

表3 CRUSADE评分Table 3 CRUSADE scores

a：1 mm Hg=0.133 kPa

表4 丹红注射液对不同出血风险等级患者出血率的影响Table 4 Impact of Danhong injection on the rate of bleeding in patients with different bleeding risk grades

3 讨 论

丹红注射液在临床使用广泛，国内已有学者根据其适应证、用法用量以及溶媒选择的适宜性开展了临床使用的合理性评价工作[3]。但如何针对丹红注射液的禁忌证，即出血倾向患者禁用，来开展合理用药评价工作，国内未见相关报道。出血倾向通常指凝血功能明显异常，如APTT>60 s、INR>2等[4]。但临床上少部分患者凝血功能未见明显异常，在使用抗凝或抗血小板药物(如低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等),以及活血化瘀中成药(如丹红、血栓通、疏血通等)后，也发生了出血现象。这类患者的出血风险往往被临床医师所忽视。

S2TOP-BLEED出血评分系统和CRUSADE出血评分系统常分别用于缺血性卒中患者和冠心病患者出血风险的评价，后者评分内容虽不像前者包含抗凝或抗血小板药物使用情况，有一定的局限性，但其价值仍得到学术界认可[5]。本研究首次利用S2TOP-BLEED出血评分系统对缺血性卒中患者的出血风险进行分级，采用CRUSADE出血评分系统对冠心病患者的出血风险进行分级。结果发现，S2TOP-BLEED出血评分为高危的缺血性卒中患者和CRUSADE出血评分为极高危同时使用至少1种抗凝或抗血小板药物的冠心病患者，即便其凝血指标正常，也可能存在出血倾向，最好不要使用丹红注射液。值得注意的是，本研究收集的缺血性卒中患者中，有2例S2TOP-BLEED出血评分为高危的患者在使用丹红注射液当天出现了大便潜血阳性，有1例高危患者在使用丹红注射液当天出现了膀胱造瘘处持续血性渗出。上述3例患者虽不能证明出血是丹红注射液引起，但至少可以提示S2TOP-BLEED出血评分高危的患者出血风险大，应禁止使用丹红注射液。因此，本研究在病例统计中未排除使用丹红注射液当天发生出血的病例。

除了丹红注射液，一些用于心脑血管系统疾病的活血化瘀中成药说明书也规定了有出血倾向患者禁用，如疏血通注射液、丹参注射液等。这些药物也可采用S2TOP-BLEED评分系统和CRUSADE评分系统评价患者的出血风险。前者评级为高危的缺血性卒中患者以及后者评级为极高危的冠心病患者均可视为有出血倾向，可考虑禁用这类活血化瘀药物。

表5 使用丹红注射液患者的出血情况汇总Table 5 Summarized data of bleeding in patients treated with Danhong injection

a：增加出血风险药物的用法用量，其中阿司匹林肠溶片100 mg，qd；硫酸氢氯吡格雷片75 mg，qd；那曲肝素钙注射液5700 IU抗Ⅹa因子(欧洲药典单位)，qd；前列地尔注射液10 μg，qd；蚓激酶肠溶胶囊60万IU,tid；b：排除因肾脏器质性病变引起的尿潜血阳性