一例老年卒中患者并发耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌肺炎与尿路感染的治疗策略分析

王小营，林朝晖，邢百倩，李忠东

(国家电网公司北京电力医院，首都医科大学电力教学医院药剂科，北京100073)

卒中相关性肺炎(stroke associated pneu-monia,SAP)指原本无肺部感染的卒中患者罹患的感染性肺实质炎症，其发生率为7%～22%，是卒中死亡的重要危险因素之一。导致SAP的危险因素包括卒中诱导的免疫抑制、吞咽障碍、病人的年龄、性别、卒中的严重程度、意识水平及喂养方式等[1]。本文介绍一例急性缺血性脑卒中患者先后并发吸入性肺炎、可疑血流感染及耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumonia,CRKP)肺炎的病例。 临床药师多次会诊， 根据患者的临床表现、医院细菌流行病监测结果、 细菌培养和药敏试验结果， 结合临床药学知识， 在相关诊疗指南的指导下多次调整用药方案， 最终患者的感染症状得以有效控制， 且未出现明显药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs)， 顺利出院。 该病例的治疗过程体现了临床药师在多重耐药(multi-drug resistant,MDR)病原体感染的老年危重病例治疗中发挥的作用， 可为临床相似病例的治疗提供参考。

1 病例资料

患者，女，73岁，身高160 cm，体重60 kg，肌酐清除率72 ml/min。主因“左侧肢体活动不利，言语不清10 h”收治入院。患者2017-11-02的11时于家中倒地不起，伴言语不利、呕吐，呕吐物为咖啡色胃内容物，无头痛、意识障碍、胸痛、胸闷、腹痛、肢体抽搐等症状。当日 21时送入国家电网北京电力医院急诊抢救室，行头颅MRI、头颅CT检查，提示多发急性脑梗死，脑内多发缺血灶；胸部CT提示支气管炎性改变。初步诊断为急性脑梗死，不排除吸入性肺炎可能，予低流量吸氧，抗感染、改善脑部循环及营养神经治疗。次日2时患者突发意识模糊，呼之不应，予持续心电监护及鼻导管吸氧。查体：脉搏59 次/min，呼吸22 次/min，血压111/62 mm Hg。经神经内科医师会诊，考虑病情进一步恶化，诊断为急性脑梗死、脑动脉硬化、意识障碍、吸入性肺炎、支气管哮喘，收入急诊病房进一步治疗。患者既往有支气管哮喘病史20余年，间断发作，未予特殊治疗，否认其他疾病史；对阿司匹林过敏，否认其他食物或药物过敏史。患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴见图1。

图1 患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the patient during hospitalizationTmax:体温高峰;BP:血压;WBC:白细胞;N:中性粒细胞占比;CRP:C反应蛋白;PCT:降钙素原;Scr:血清肌酐;ALT:丙氨酸氨基转移酶;AST:天冬氨酸氨基转移酶

2 分析和讨论

2.1 初始采用头孢噻肟钠/舒巴坦钠抗感染治疗的分析 患者卒中发病前未发生肺部感染，入院时肺部感染诊断明确，提示此次感染继发于缺血性脑卒中，为SAP。卒中患者吞咽障碍的发生率为37%～78%，吞咽困难是SAP最常见的危险因素之一，也是致死的重要危险因素[1]。初始经验治疗可针对吸入性肺炎的常见病原体如链球菌、G-杆菌、金黄色葡萄球菌等[2]。患者近3个月无住院史、全身应用抗菌药物史，且社区发病，推测为敏感的社区获得性病原菌可能性大。头孢噻肟钠/舒巴坦钠对社区获得性肺炎常见敏感菌有良好的杀菌作用，符合指南推荐[1,2]。d 5检查结果提示患者肺部感染较前好转，表明初始的经验性抗感染治疗有效。

2.2 左氧氟沙星联合哌拉西林钠/舒巴坦钠抗感染治疗的分析 患者d 9查WBC和N均较d 5升高，提示肺部感染有加重趋势，临床医师邀请临床药师会诊。患者入院已超过7 d，有发生医院获得性耐药菌感染的可能[3]。由于多日留取痰标本均不合格，未获得阳性培养结果，故采用经验性治疗。根据中国细菌耐药监测网(China antimicrobial surveillance network,CHINET)2016年发布的CHINET耐药性监测菌种分布数据，我国医院分离菌株中71.6%为G-杆菌，最常见的依次为大肠杆菌、克雷伯菌属、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属与嗜麦芽窄食单胞菌，检出率分别为19.47%、13.81%、10.77%、8.66%、3.75%和3.12%[4]。根据本院检验科微生物室提供的细菌流行病学监测数据，本院致病菌检出率排名前5位的多重耐药菌依次为大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)。结合患者的支气管哮喘病史，临床药师建议停用头孢噻肟钠/舒巴坦钠，换为哌拉西林钠/舒巴坦钠5 g，q8 h，ivgtt联合左氧氟沙星0.4 g，qd，ivgtt。哌拉西林钠/舒巴坦钠可用于产酶耐药菌如大肠杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的感染，为繁殖期杀菌剂。左氧氟沙星为静止期杀菌剂，可覆盖敏感的大肠杆菌、铜绿假单胞菌等医院获得性病原体及非典型病原体，是指南推荐的抗铜绿假单胞菌的非β-内酰胺类药物之一[3]。哌拉西林钠/舒巴坦钠和左氧氟沙星联用有协同作用，患者使用该方案后，d 12查WBC和N均较前下降，提示抗感染治疗有效。

2.3 头孢哌酮钠/舒巴坦钠联合替考拉宁抗感染治疗的分析 患者d 16查WBC和N均较前升高，且d 22的Tmax高达39.2 ℃，提示感染加重。d 16血培养回报头状葡萄球菌(表皮葡萄球菌的一种)。尽管患者近期无埋置深静脉导管等有创操作，且血培养未再次回报阳性结果，考虑到之前使用的哌拉西林钠/舒巴坦钠联合左氧氟沙星均侧重于G-杆菌的治疗，医师与临床药师讨论后认为尚不能排除G+球菌导致的血流感染。患者d 9查腹部超声提示不能排除胆道感染的可能，而胆道感染常见致病菌为大肠杆菌、肠球菌和厌氧菌[5]，故抗感染方案调整为替考拉宁联合头孢哌酮钠/舒巴坦钠3.0 g，q8 h，ivgtt。替考拉宁多用于治疗耐药的G+菌感染，包括葡萄球菌和肠球菌等。为了能在较短时间内达到有效治疗浓度，替考拉宁给药方案为首日予0.4 g，q12 h，ivgtt，次日起调整为0.4 g，qd,ivgtt。与万古霉素相比，替考拉宁的优势在于肾毒性较低，老年患者多伴有不同程度的肾功能不全，无需调整剂量；万古霉素在肺泡上皮衬液和胆汁中浓度极低，而替考拉宁在支气管、肺、胆汁中均有较高浓度；万古霉素剂量过高时常伴有较大毒副作用，需要根据血药浓度监测结果个体化给药，而本院目前无法开展血药浓度监测。替考拉宁的劣势是较万古霉素起效缓慢，作用温和。综上所述，考虑到患者高龄、不排除胆源性感染两个因素，暂不使用万古霉素。根据药品说明书，头孢哌酮钠/舒巴坦钠的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)可降低至单种成分的1/4，可用于大肠杆菌和厌氧菌感染的治疗。头孢哌酮钠与舒巴坦钠均能较好地分布到胆汁、胆囊中，适用于胆道系统感染的治疗。使用该方案治疗期间，患者的Tmax和WBC均较前下降，提示抗感染治疗有效。治疗12 d后停药，用药期间未发现持续性肌酐升高或凝血功能异常。

2.4 美罗培南、米诺环素联合磷霉素抗感染治疗的分析 患者停用替考拉宁联合头孢哌酮钠/舒巴坦钠3 d后，Tmax和WBC均较前升高，医师和临床药师讨论后认为感染反复且有再次加重趋势，考虑可能仍为G+球菌感染，临床药师建议予万古霉素500 mg，q8 h，ivgtt联合磷霉素钠4.0 g，q8 h，ivgtt继续治疗，但使用该方案2 d后(d 39)感染指标仍较前上升。临床药师再次会诊，考虑患者分别于d 23、d 27、d 29连续3次痰培养回报CRKP，对亚胺培南和美罗培南耐药，菌株体外抗菌活性的抑菌圈直径均为6 mm，对应MIC折点≥4 μg/ml； 对阿米卡星敏感，抑菌圈直径17 mm，对应MIC折点≤16 μg/ml[6]；d 34尿培养也回报肺炎克雷伯菌，药敏试验结果与痰培养结果基本一致，考虑到在不同部位连续多次培养到同一种细菌及耐药表型，不排除CRKP感染可能。

肺炎克雷伯菌属肠杆菌科克雷伯杆菌属，是人类口腔和肠道的正常菌群，为条件致病菌，其所致感染多数为医院获得性，也可能是社区获得性，主要发生在防御功能受损的患者中。流行病学调查发现，肺炎克雷伯菌常见感染部位为肺部、尿路、血流及皮肤软组织等[7]。根据2016年中国细菌耐药监测网数据，广泛耐药(extensively drug-resistant,XDR)肺炎克雷伯菌的检出率为3.5%，对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为15.4%和17.9%[4]。出现XDR肠杆菌科细菌的危险因素包括：严重原发病、老年人、近期使用广谱抗菌药物(尤其是氟喹诺酮和碳青霉烯类抗菌药)、入住重症监护室(intensive care unit,ICU)、患有血液肿瘤等疾病、实质脏器或造血干细胞移植、接受外科大手术、留置导管及引流管等[7]。

针对CRKP感染，中国专家共识推荐使用以替加环素或多粘菌素为基础的多药联合抗感染治疗方案。以替加环素为基础的联合方案，即“替加环素+氨基糖苷类/碳青霉烯类/磷霉素/多粘菌素”；以多粘菌素为基础的联合方案，即“多粘菌素+碳青霉烯类/替加环素/磷霉素/氨基糖苷类”；其他联合治疗方案包括“磷霉素+氨基糖苷类，头孢他啶或头孢吡肟+阿莫西林/克拉维酸钾，氨曲南+氨基糖苷类”；3种药物联合的方案为“替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类”[7]。临床药师建议的抗感染方案调整为：美罗培南2.0 g，q8 h，ivgtt(每次输注时间3 h)，磷霉素4.0 g，q8 h，ivgtt联合替加环素50 mg，q12 h，ivgtt(首剂加倍)。考虑到患者经济条件较差，将替加环素更换为米诺环素100 mg，q8 h，灌胃(首剂加倍)。

与亚胺培南/西司他汀钠相比，美罗培南对肾脱氢肽酶稳定，中枢神经系统ADRs发生率较低，对G-菌抗菌活性相对较强，适用于老年卒中患者院内获得性肺炎的治疗[4]。该药为时间依赖性杀菌剂，疗效与药物暴露时间密切相关，对于敏感性较低的病原体如CRKP，仍可尝试通过增加给药剂量、缩短给药间隔、延长输注时间以增加药物暴露时间，可用于治疗MIC高于一般药敏折点的G-杆菌所致感染[8]。因此，临床药师会诊时提出将美罗培南的输注时间延长至3 h。为了保证输注时间，临床药师向护士提出以下建议：使用0.9%氯化钠注射液100 ml作溶媒，滴速约为11 滴/min；或使用静脉输液泵，泵速为0.5～0.6 ml/min。根据药品说明书，配制后的美罗培南溶液在室温下放置4 h内稳定性良好。

磷霉素对G+菌和G-菌，包括MRSA、铜绿假单胞菌等均具有抗菌活性，常与其他类的抗菌药物联合使用，协同发挥作用。细菌细胞壁是由交联肽聚糖组成的网状结构，其生物合成分为3个阶段，第1阶段为氨基酸和糖合成肽聚糖单体，发生在细胞内；第2阶段为单体聚合成肽聚糖多聚体的一级结构，发生于细胞膜；第3阶段为肽聚糖多聚体相互交联形成二维网状结构或三维基质，发生于细胞外。磷霉素作用于细胞壁合成的第1阶段，β-内酰胺类抗菌药物抑制细胞壁合成的第3阶段，磷霉素与β-内酰胺类抗菌药物联用有协同抗菌作用。

米诺环素为高效、长效抑菌剂，耐药菌株较少，组织渗透性好。替加环素是在米诺环素的结构基础上改造获得，不受多种耐药机制影响，临床主要用于MDR或XDR细菌感染的联合治疗，但价格昂贵，患者经济负担较重。根据《中国医师药师临床用药指南》介绍的国外用法用量，米诺环素最大给药剂量为400 mg/d[9]。该患者的给药方法为胃管注入，而胃管中常吸附部分药物，临床药师结合多年临床用药经验，建议将米诺环素用法调整为100 mg，q8 h，灌胃,首剂加倍，并征得患者家属的知情同意。改为该方案给药后，患者的体温、WBC、N等感染指标均降至正常范围，痰液、尿液、血液标本回报无细菌生长，且未出现ADRs。患者体温正常7 d后停用全部抗菌药物，一般情况平稳，顺利出院。

3 小 结

MDR或XDR肠杆菌，尤其是耐碳青霉烯类肠杆菌感染的治疗已成为近年来国内外关注的热点和难点。对部分耐药菌株引起的感染，目前临床经验及实验研究数据有限，尚无最佳治疗方案，抗菌药物选择也十分有限。临床药师参与的本例CRKP肺炎合并尿路感染患者的治疗，在指南推荐方案的基础上，采取了一种安全、有效、经济的修正方案，最终抗感染效果良好，患者治愈出院，可供临床类似病例参考。