线粒体代谢异常致心力衰竭的机制及其防治策略

孙爱军 葛均波 姜 红 邹云增 徐 磊 范 凡 王 聪 崔晓通 张 磊 王 鹏

1 立项背景

心力衰竭(简称心衰)是指由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群。心衰并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。冠状动脉性心脏病(简称冠心病)是心衰的最常见病因，其中心肌梗死后心衰是临床心衰的最常见类型。国外流行病学数据急性冠状动脉综合征(ACS)全球注册研究(GRACE)显示，ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者和非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者入院后，分别有10.4%和7.3%的患者发展至心衰。心衰患者平均5年病死率高于50%。

以往在“血流动力学”“神经内分泌”“炎症免疫”等经典学术理论指导下的心衰治疗，虽然在相当程度上改善了患者的生命质量，但由于不能解决心肌能量供给不足的问题，已经进入了发展瓶颈。

能量代谢紊乱是心血管疾病进展的重要机制之一，作为体内耗能排名前列的器官，心脏每天需要消耗6 kg ATP，而线粒体占到心肌细胞体积的1/3。心衰发展过程中，线粒体能量代谢稳态被打破，导致心肌细胞活性氧簇(ROS)增加、线粒体结构损伤、能量耗竭等。近年来，“能量耗竭学说”成为国际心衰研究领域的热点问题，学术界将衰竭的心肌比喻为一台“缺乏燃料的引擎”，彰显了线粒体能量代谢在心衰治疗中的关键作用。

项目组以线粒体代谢为切入点，在国际率先开展心衰代谢相关研究，揭示了离子通道基因突变可通过导致线粒体功能障碍而直接损伤心肌细胞的新机制，并完成临床转化，显著提高了致病基因检出率。进一步阐明了线粒体内关键代谢分子和事件链，揭示了毛壳素作为心衰治疗新药物的潜力，并积极进行临床转化；同时，从代谢角度提出改善心衰疗效的新方法，并以线粒体关键代谢酶为诊疗标志物指导临床冠状动脉慢性完全闭塞病变(CTO)介入治疗，提高了CTO血运重建策略抉择的精准度。

2 项目创新点

本项目在全国范围建立慢性心衰注册管理系统，在上海市开展大规模、长期社区队列研究，通过对心衰数据库的挖掘，发现一系列代谢异常相关的预警因子，提出代谢异常与心衰发生、发展，以及修复的三大问题：①代谢障碍是心衰发生的关键环节，但内外源性刺激，尤其是遗传性致病基因等是如何与之交互作用？②临床心衰患者代谢呈现何种特征，与代谢紧密相关的线粒体关键代谢酶，又是通过何种途径参与心衰发生、发展进程？③针对心衰的修复治疗，如何通过干预能量代谢环节改善心肌代谢微环境？项目组围绕这些问题，开展了系统、深入的基础与临床研究，取得了一系列创新性成果，丰富了遗传性心衰和获得性心衰发病机制与防治的理论，建立了以“线粒体代谢”为核心的心衰防治体系。

2.1 首次证实钠离子通道基因突变可导致心肌线粒体功能障碍 遗传性心衰在临床上常会呈现家族聚集现象，项目组在国内较早建立了大规模的遗传性心衰患者临床标本数据库，对其中20多个心衰家系进行测序分析，发现了该型心衰相关的新基因与已知基因的新突变位点，尤为关键的是离子通道基因突变(图1)。传统观点认为，离子通道基因突变通过心律失常引发血流动力学障碍，导致心衰。而项目组运用单细胞功能检测等方法对其中1个新突变——心脏钠通道基因(SCN5A)A1180V进行功能解析，发现该突变可引起肌质网内钙超载，进而损伤线粒体功能、诱发心功能损害，从而提出“离子通道基因突变可通过导致线粒体功能障碍直接损伤心肌细胞”的新观点，改变了以往临床上仅对症处理心律失常的治疗局限。

2.2 提出“通过维护线粒体功能保护心肌延缓心衰”的理念 项目组证实，H3K9组蛋白甲基酶SUV39H能够通过与HP1γ结合，升高乙酰化修饰相关酶(SIRT1)启动子区域H3K9三甲基化水平，进而降低SIRT1表达，加重心肌梗死损伤，首次揭示SIRT1保护心肌的表观遗传学机制，发现了调控心衰线粒体代谢的潜在药物——毛壳素；通过蛋白质组技术从心肌梗死后心衰大鼠心肌中筛选出一批线粒体差异表达蛋白质，其中表达差异尤为显著的是乙醛脱氢酶2(ALDH2)，进一步研究发现ALDH2能维护线粒体结构功能的稳定，当它下调或缺失时会引起线粒体功能受损，通过单磷酸腺苷(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)、受体相互作用蛋白3(RIP3)等途径，导致心肌细胞自噬、凋亡和程序性坏死，引发并加重心衰。基于发现ALDH2能通过维护线粒体代谢稳态发挥心脏保护作用，提出“ALDH2是心衰线粒体代谢的内源性防御屏障”的新概念，并阐明了ALDH2可通过“维护心肌细胞内物质、能量代谢稳态发挥心肌保护作用”的新机制。

A 病例028 B 病例052 C 病例090 D 病例007 LV 左心房 LA 左心室 RV 右心房 RA 右心室图1 离子通道基因突变直接损伤心肌的病例(来源于项目组数据)

2.3 率先建立基于线粒体代谢的心衰风险预测和干预体系 项目组首次阐明了线粒体关键酶缺失参与支架术后再狭窄并削弱侧支循环形成，从而加重心衰，发现ALDH2基因型、糖尿病史和病变血管长度等均为易发再狭窄的预测指标，为冠状动脉介入术后再狭窄提供了便捷、可行的预测手段，目前已用于指导临床冠状动脉血运重建策略的选择；率先建立“基于代谢标志物的临床心衰风险预测”和“针对心衰线粒体代谢的靶向调节”干预体系，实现了对心衰的一级预防。成果被编入《中国心力衰竭防治现状蓝皮书2015》。

3 具体成果

项目成果发表论文20篇，其中包括国际著名期刊NatureCommunications，以及心血管领域权威刊物JournaloftheAmericanCollegeofCardiology、JournalofMolecularandCellularCardiology和Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology等，总影响因子106.772，被国际顶尖期刊Science等引用395次。项目组研究成果近5年应邀在2014—2017年欧洲心脏病学会(ESC)年会、2016年美国心脏协会(AHA)会议、2013年AHA基础研究分会(BCVS)、2018年美国心脏病学会(ACC)年会等国际重大会议做专题报告80余次，特邀报告14人次。在国内的中国心脏病大会、东方心脏病学会议、长城国际心脏病学会议等作特邀报告300余次。在国内较早开设高危遗传性心血管病专科门诊和心衰随访专病门诊；基于代谢标志物为参考的心血管疾病风险预测，尤其是针对某些严重冠心病患者的血运重建选择策略，用于指导临床CTO血运重建策略选择。

4 项目团队简介

葛均波院士研究团队(图2)所在的上海市心血管病研究所、复旦大学附属中山医院心内科，是心血管专业首个国家重点学科、“211工程”重点学科、国家“985”工程建设科技创新平台牵头学科、国家临床重点专科，是卫生部心肌疾病重点实验室，以及“心血管介入治疗技术与器械”教育部工程研究中心、中国心力衰竭学院所在单位，是上海市“重中之重”心血管疾病临床医学中心。科室长期致力于心血管疾病的发生机制、早期预警和防治的研究，积极推动成果转化，重点开展了动脉粥样硬化、心衰等研究，与多个国外著名学术机构建立了密切的合作关系。研究成果先后获得国家和省部级各类科技奖励20余项，包括国家科技进步奖二等奖2项、国家技术发明奖二等奖1项、高等学校科学研究优秀成果奖科学技术进步奖二等奖1项、中华医学科技奖三等奖1项、教育部科技进步奖一等奖1项、上海市科技进步奖一等奖3项、上海市技术发明奖一等奖1项等。已连续成功举办12届“东方心脏病学会议”，为国内外心血管领域学术交流提供了良好的平台。科室现拥有中国科学院院士1名、中国工程院院士1名、教授16名、其他高级职称人员22名、主治医师和助理研究员48名、主管技师6名，其中国家千人计划特聘教授1名、长江学者2名(特聘教授1名、青年学者1名)、国家杰出青年基金获得者2名、国家优秀青年科学基金获得者1名、复旦大学特聘讲座教授1名、教育部新世纪优秀人才2名、上海市科技精英2名、上海市青年科技英才2名、上海市曙光计划人才3名、上海市科技启明星人才3名、上海市浦江人才2名、上海市优秀学科带头人3名。

图2 葛均波院士研究团队