血尿酸水平与IgA肾病患者临床、病理和预后的相关性分析

孔凌云 蒋更如

IgA肾病(IgAN)是全球最常见的原发性肾小球肾病，在我国约有36%的IgAN患者可在20年内进展为终末期肾病[1]。IgAN的发病率有一定种族倾向，北美洲的非裔美国人患IgAN的风险高于欧洲血统的白人[2]，东亚人种的患病率更高。一项日本研究[3]结果表明，治疗后的IgAN患者中有50%会进入终末期。在性别方面，亚洲的男女比例基本均等[4]，而在欧洲和北美洲则男性比例较高。肾小管在平衡血尿酸水平方面起重要作用，Zhou等[5]通过对IgAN患者进行牛津分型和对肾小管进行北京分型，发现血尿酸水平对肾小管间质损伤有预测价值。在校正了年龄、性别、基线肾小球滤过率(GFR)等因素后，也同样发现血尿酸水平对预后有预测作用[6]。本研究通过分析IgAN患者血尿酸水平与临床和病理资料的关系，同时对合并高尿酸血症的患者进行随访，分析高尿酸血症在IgAN患者中的临床意义，为临床治疗和预后判断提供指导。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2001年1月—2017年3月在上海交通大学医学院附属新华医院肾内科行肾脏穿刺活组织检查(简称活检)确诊为IgAN且随访时间>5年的患者194例，年龄18～55岁。纳入标准：原发性IgAN免疫病理表现为IgA或以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区呈颗粒状或团块状沉积，同时参考临床表现和实验室检查结果。排除标准：继发性肾小球疾病、过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、痛风、乙型肝炎病毒相关性肾炎，肾活检病理肾小球总数<10个，无完整随访数据。本研究经上海交通大学医学院附属新华医院科研部伦理办公室审批通过，所有患者均知情同意。

1.2 方法 收集所有患者的临床资料，包括性别、年龄、身高、体重、血压、血红蛋白、尿素氮、肌酐、血尿酸、总胆固醇、三酰甘油、血浆白蛋白、24 h尿蛋白定量(测量3次取平均值)、血尿、BMI和根据肾脏病饮食改良(MDRD)公式估算的GFR(eGFR)。eGFR=186×血清肌酐水平―1.154×(年龄―0.203)×0.42(女性)。根据肾脏穿刺前的血尿酸水平，将患者分为高尿酸血症组(47例，24.2%)和血尿酸正常组(147例)。

1.2.1 临床指标评价标准 高尿酸血症定义为男性血尿酸水平>420 μmol/L(7 mg/dL)，女性血尿酸水平>360 μmol/L(6 mg/dL)。高血压定义为收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg。

1.2.2 病理评估标准[7]系膜增生的范围分为无明显增生、局灶性(<50%的肾小球受累)和弥漫性(≥50%的肾小球受累)；系膜增生的程度以系膜宽度与毛细血管的直径作为判断尺度，分为无明显增生、轻度(增生的系膜细胞或基质未超过毛细血管直径，毛细血管腔未受挤压)、中度(增生的系膜细胞或基质超过毛细血管直径，毛细血管腔受到挤压)和重度增生(增生的系膜细胞或基质破坏了毛细血管袢，使相邻的毛细血管消失)4种类型。肾小管萎缩和间质纤维化程度根据病变占肾活检标本中的比例分为无、灶状(<25%)、多灶状(25%～49%)、多灶性伴大片状(50%～74%)和弥漫性(75%～100%)。

1.2.3 随访观察 随访以患者确诊后开始正式治疗为研究起点，以失访或进入终点事件(心脑血管死亡)为终点，通过电话随访、门诊和住院复查等方式进行。为进一步评估血尿酸水平对肾功能的影响，随访过程中根据是否采取降尿酸治疗将高尿酸血症组患者分为治疗亚组(10例)和非治疗亚组(37例)。

2 结 果

2.1 高尿酸血症组与血尿酸正常组患者的一般资料和临床资料比较 高尿酸血症组的男性比例、高血压患者比例，以及血尿素氮、三酰甘油和血肌酐水平均显著高于血尿酸正常组(P值分别<0.01、0.05)，eGFR显著低于血尿酸正常组(P<0.01)。见表1。

表1 高尿酸血症组与血尿酸正常组患者的一般资料和临床资料比较

与血尿酸正常组比较：①P<0.01，②P<0.05

2.2 高尿酸血症组与血尿酸正常组患者的病理资料比较 高尿酸血症组患者的系膜增生(χ2=16.357)、节段性硬化肾小球(χ2=31.144)、肾小管萎缩(χ2=23.140)和间质纤维化(χ2=10.709)的程度均显著重于血尿酸正常组(P值均<0.01)。见表2。

表2 高尿酸血症组与血尿酸正常组患者的病理资料比较 [n(%)]

2.3 治疗亚组和非治疗亚组随访5年后与入组时eGFR水平的比较 随访5年后，治疗亚组的eGFR为(77.75±0.92) mL/min，显著高于入组时的(62.30±2.52) mL/min(P<0.05)；非治疗亚组的eGFR为(58.15±7.22) mL/min，与入组时的(58.47±10.91) mL/min的差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

近年来，多项研究结果表明血尿酸水平与肾脏病的预后有相关性，因此关于血尿酸的预后价值受到越来越多重视。本研究结果显示，IgAN伴发高尿酸血症的比例为24.2%，且好发于青年男性，与国内的报道[8-9]结果接近。尿酸在体内的排泄受到肾脏的调节，体内核酸代谢增多导致尿酸堆积和肾小管排泄障碍时均会导致高血尿酸的发生。有研究[10]结果显示，伴有高尿酸血症的IgAN患者，其发生肾功能下降和心血管不良结果的危险性为正常人的2.4倍。以下进一步验证血尿酸水平与IgAN患者的临床、病理和预后的关系。

3.1 血尿酸水平与IgAN患者临床、病理的关系 本研究结果显示，高尿酸血症组的高血压患者比例，以及血尿素氮、三酰甘油和血肌酐水平均显著高于血尿酸正常组，eGFR显著低于血尿酸正常组。目前关于血尿酸致高血压的机制仍不十分清楚，但有研究发现高尿酸血症可激发氧化应激反应和肾素-血管紧张素系统，导致内皮细胞功能紊乱[11]，诱导血管平滑肌细胞增生，使入球小动脉纤维增生，引起血压升高。研究[12]证实，三酰甘油水平较高是IgAN患者高尿酸血症发生的独立危险因素。有研究[13]结果显示，早前血尿酸水平与肌酐清除率呈负相关。以上结果均与本研究结果一致。

本研究结果显示，高尿酸血症组患者的系膜增生、节段性硬化肾小球、肾小管萎缩和间质纤维化的程度均显著重于血尿酸正常组。可能原因是高尿酸血症组患者的肾小球小动脉增粗，导致肾小球缺血缺氧，诱导免疫细胞浸润和纤维化。研究[5]发现，高尿酸血症是IgAN患者肾间质纤维化进展的独立危险因素，可反映肾小管间质病变的严重程度，与本研究结果相符。

3.2 血尿酸水平与IgAN患者预后的关系 本研究结果显示，随访5年后，治疗亚组的eGFR显著高于入组时，非治疗亚组5年后的eGFR与入组时的差异无统计学意义。可能与治疗亚组患者依从性较好，且处于IgAN早期有关。关于高血尿酸水平与IgAN进展的研究[14-15]众多，但关于低血尿酸与IgAN患者预后关系的研究尚未广泛开展。Otomo等[16]对81 770例IgAN住院患者的研究发现，血尿酸水平≤178.5 μmol/L的女性和≤267.75 μmol/L 的男性的急性肾损伤的校正比值比均显著增大，提示血尿酸在肾脏损伤中具有双面作用。关于低血尿酸水平对肾功能的作用机制尚无明确结论。Matsukuma等[17]的研究结果表明，别嘌呤醇与尿酸酶的作用叠加可显著降低肝脏无蛋白细胞质的抗氧化参数，同时在细胞质中检测到尿囊素，推测尿素通过形成尿囊素对抗活性氧(ROS)等氧化过程。氧化应激与IgAN之间的关系一直是研究的热点。Zhou等[18]通过长期给大鼠喂养晚期氧化蛋白产物(AOPPs)修饰的血清白蛋白，发现NADPH氧化酶被激活后，足细胞中超氧化物水平显著提高，p53、Bax等细胞凋亡因子增多，表明AOPPs会对足细胞产生损伤，是肾脏病进展的因素之一。

本研究为回顾性研究，但样本量不够大，血尿酸水平与IgAN的因果关系尚待研究，且需要前瞻性研究加以证实。本研究结果提示，伴高血尿酸的IgAN患者的临床和病理表现较严重，及时降低血尿酸水平具有重要的临床意义。