帕瑞昔布钠预先给药联合右美托咪定对老年脊柱手术患者炎性反应和术后早期认知功能的影响

吴剑平 路 建 周清河 周红梅 邱灿金 冯智英

术后认知功能障碍(POCD)是老年人常见和严重的术后神经系统并发症，导致患者住院时间延长，术后病死率升高。研究[1]显示，骨科手术患者POCD发生率为25%～49%。研究[2]表明，减少手术刺激、进行围术期多模式镇痛和减少阿片类药物的使用，可以预防POCD的发生和发展。右美托咪定是一种新型高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，在围术期可以减轻由手术创伤引起的应激反应，抑制促炎细胞因子的释放和氧自由基的生成[3]。帕瑞昔布钠是高选择性环氧合酶(COX)-2抑制剂，研究[4]显示，帕瑞昔布钠预防性镇痛可以增强术后镇痛效果。右美托咪定与帕瑞昔布钠的作用机制不同，本研究旨在探讨帕瑞昔布钠联合右美托咪定对老年脊柱手术患者术后早期认知功能的影响，为临床提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象和分组 本研究获嘉兴学院附属第二医院伦理委员会批准，患者或其授权人签署知情同意书。选择在全身麻醉下行脊柱手术的患者90例，性别不限，年龄≥65岁，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅱ或Ⅲ级。入组标准：受教育程度不低于小学，无中枢神经系统或心理疾病病史，未长期服用镇静、镇痛药和抗抑郁药，心、肝、肾功能未见明显异常，无心动过缓，无酗酒和吸毒史，无严重听力或视觉障碍，能进行正常的语言交流，术前简易智能精神状态检查量表(MMSE量表)评分≥25分。采用随机数字表法将患者分为帕瑞昔布钠组、右美托咪定组和联合组，每组30例。

1.2 麻醉和术中处理方法 患者入手术室后常规监测血压、心率、血氧饱和度、呼气末二氧化碳分压(petCO2)、体温，开放外周静脉通路，进行有创血压监测，行颈内静脉穿刺术。帕瑞昔布钠组于麻醉诱导前15 min静脉注射帕瑞昔布钠40 mg，并经微泵静脉输注等容量0.9%氯化钠溶液；右美托咪定组于麻醉诱导前15 min经静脉注射等容量0.9%氯化钠溶液，并经微泵静脉输注负荷量右美托咪定(批号为13071134，江苏恒瑞医药股份有限公司)0.5 μg/kg(15 min输注完成)，然后以0.5 μg/(kg·h)的速率静脉输注至术毕；联合组于麻醉诱导前15 min静脉注射帕瑞昔布钠40 mg，并经微泵静脉输注负荷量右美托咪定0.5 μg/kg(15 min输注完成)，然后以0.5 μg/(kg·h)的速率静脉输注至术毕。麻醉诱导：3组患者均经静脉注射舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg和罗库溴铵0.8 mg/kg，经口气管插管后行机械通气，潮气量8～10 mL/kg，呼吸频率10～15次/min，维持petCO2为35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，吸呼比为1︰2，氧流量1.0～1.5 L/min。切皮前追加舒芬太尼0.2 μg/kg。麻醉维持采用持续静脉输注丙泊酚，并维持双频脑电指数(BIS)值在45～55。术中采用持续静脉输注顺阿曲库铵0.1～0.2 mg/(kg·h)和瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)维持肌肉松弛和镇痛。维持血压、心率波动幅度<基础值的20%，当术中心率<50次/min或血压升高和降低幅度超过基础值的20%时使用血管活性药物予以纠正。术后48 h均行患者自控静脉镇痛(PCIA)，配方为舒芬太尼100 μg、托烷司琼5 mg 加0.9%氯化钠溶液至100 mL，背景输注速率2 mL/h，单次按压剂量为1 mL，锁定时间10 min。术中出血量>1 000 mL、术后出现严重感染、重要脏器严重并发症和二次手术的患者均予剔除。

1.3 观察指标 术前记录患者的人口统计学资料、ASA分级、合并疾病和Charlson并存疾病指数[5]、MMSE量表评分；术中记录麻醉时间、手术时间、丙泊酚和瑞芬太尼用量、出血量、低血压和心动过缓的发生情况；术后记录24 h PCIA药物消耗量和不良反应发生率。术后如疼痛VAS评分>3分则予静脉缓慢注射5 μg舒芬太尼。分别于麻醉诱导前(T0)、术后即刻(T1)、术后6 h(T2)、术后12 h(T3)、术后24 h(T4)各时间点，检测血清IL-6和前列腺素E2(PGE2)水平，以及舒适度评分(BCS评分)。血清IL-6和PGE2水平检测方法：采集右颈内静脉血，以3 000 r/min(离心半径12 cm)离心15 min，分离血清，于-20 ℃保存待测，采用免疫夹心双抗体ELISA法测定IL-6和PEG2水平(测试盒由上海启知生物科技有限公司提供)。BCS评分：0分，持续性疼痛；1分，深呼吸或咳嗽剧烈疼痛；2分，深呼吸或咳嗽轻微疼痛；3分，深呼吸不痛；4分，咳嗽不痛。于术前1 d和术后7 d采用MMSE量表对患者进行认知功能测试，测试由固定且经过专门训练的资深医师执行，测试时间固定于17：00—18：00，完成时间为30 min内。MMSE变异率=术后MMSE量表评分-术前MMSE量表评分。记录术后7 d内的POCD(术后MMSE量表评分较术前下降≥2个标准差即诊断为POCD)发生率。

2 结 果

2.1 一般资料和术中相关资料 帕瑞昔布钠组1例患者因出血量>1 000 mL被剔除，联合组1例患者因术后发生感染被剔除，共纳入88例。3组患者间年龄、性别构成、体重、身高、ASA分级构成、术前MMSE评分、高血压病患病率、冠状动脉性心脏病(简称冠心病)患病率、糖尿病患病率、并存疾病指数、麻醉时间、手术时间、术中出血量、术中低血压发生率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。右美托咪定组和联合组术中丙泊酚用量均显著少于帕瑞昔布钠组(P值均<0.05)，联合组术中瑞芬太尼用量显著少于帕瑞昔布钠组和右美托咪定组(P值均<0.05)。帕瑞昔布钠组术中心动过缓发生率显著低于右美托咪定组和联合组(P值均<0.05)。见表1。

2.2 手术前后MMSE量表评分、变异率和术后7 d 内POCD发生率 帕瑞昔布钠组、右美托咪定组和联合组术后7 d的MMSE量表评分分别为(27.18±1.92)、(26.83±1.83)和(28.20±1.43)分，联合组显著高于帕瑞昔布钠组和右美托咪定组(P值均<0.05)。帕瑞昔布钠组、右美托咪定组和联合组的MMSE 变异率分别为 -1.85±1.49、-1.98±1.38和-0.24±1.22，联合组显著小于帕瑞昔布钠组和右美托咪定组(P值均<0.05)。帕瑞昔布钠组、右美托咪定组和联合组术后7 d内POCD发生率分别为37.9%(11/29)、33.3%(10/30)和10.3%(3/29)，联合组显著低于帕瑞昔布钠组和右美托咪定组(P值均<0.05)。帕瑞昔布钠组与右美托咪定组间上述指标的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

表1 3组患者的一般资料和术中相关资料比较

与帕瑞昔布钠组比较：①P<0.05；与右美托咪定组比较：②P<0.05

2.3 手术前后血清IL-6和PGE2水平 与同组T0时间点比较，帕瑞昔布钠组、右美托咪定组和联合组T1至T4时间点的血清IL-6和PGE2水平均显著升高(P值均<0.05)。联合组T1至T4时间点的血清IL-6和PGE2水平均显著低于帕瑞昔布钠组和右美托咪定组同时间点(P值分别<0.01、0.05)，后两组间各时间点血清IL-6和PGE2水平的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2。

2.4 24 h PCIA药物消耗量、手术前后BCS评分 帕瑞昔布钠组、右美托咪定组和联合组的24 h PCIA药物消耗量分别为53(48，54)、52(48，53)和49(48，51) mL，联合组显著少于帕瑞昔布钠组和右美托咪定组(P值均<0.05)，帕瑞昔布钠组与右美托咪定组间的差异无统计学意义(P>0.05)。联合组T2和T3时间点的BCS评分均显著高于帕瑞昔布钠组和右美托咪定组同时间点(P值均<0.05)，后两组间各时间点BCS评分的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2。

表2 3组患者手术前后血清IL-6、PGE2水平和BCS评分比较

与同组T0时间点比较：①P<0.05；与帕瑞昔布钠组同时间点比较：②P<0.01，③P<0.05；与右美托咪定组同时间点比较：④P<0.05

2.5 术后不良反应发生率 帕瑞昔布钠组、右美托咪定组和联合组术后48 h均未发生心动过缓和低氧血症，恶心呕吐发生率分别为17.2%(5/29)、20.0%(6/30)和20.7%(6/29)，皮肤瘙痒发生率分别为13.8%(4/29)、16.7%(5/30)和6.9%(2/29)，术后躁动发生率分别为24.1%(7/29)、26.7%(8/30)和3.4%(1/29)，联合组术后躁动发生率显著低于帕瑞昔布钠组和右美托咪定组(P值均<0.05)，3组间其他不良反应发生率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

3 讨 论

脊柱手术出血多，术中需要控制性降压，可导致脑组织血液灌注减少，POCD的发生率较高，因此本研究选择老年脊柱手术患者作为研究对象。本研究中所有患者均未用术前药，受教育程度均不低于小学，手术类型、全身麻醉药物种类相同，年龄的差异无统计学意义，可以排除上述因素对POCD的影响。为保证研究对象能够顺利完成认知功能的评估，本研究未纳入听力和视力异常、受教育程度低和有严重神经系统疾病的患者，围术期发生与手术相关的低氧血症、感染的患者均予剔除，保证了研究对象的同质性。

MMSE量表是适用于老年认知功能障碍的筛查工具，能准确反映老年患者POCD的发生情况[6]。MMSE量表评估POCD的灵敏度为87%，特异度为82%，因此本研究采用MMSE量表对患者进行评估，并以MMSE量表评分较术前下降≥2个标准差作为POCD的诊断标准[7]。

POCD常见于大手术和急诊手术后的老年患者[8]。研究[9]表明，炎性反应与POCD的发生密切相关，神经炎性反应可引起神经传递的剧烈变化，从而影响患者的认知功能。动物实验[10]也证实，促炎细胞因子与认知功能损害存在相关性。手术创伤可激活机体的免疫反应，并释放多种促炎细胞因子(如IL-6、TNF-α等)[11-12]。一项研究右美托咪定神经保护作用的meta分析[13]纳入了18个随机化临床试验，在围术期先予右美托咪定(1.28±0.97) μg/kg负荷剂量，再以(0.41±0.11) μg/(kg·h)维持，患者术后认知功能明显改善。另一项随机对照试验结果表明，预先给予帕瑞昔布钠可以预防老年患者在全髋关节和股骨头置换术后发生POCD[14]。

Li等[15]对行全髋关节置换术的老年患者进行研究，发生POCD的患者血清中炎性标志物IL-6和S-100β蛋白水平明显升高，提示这些物质水平升高可以作为POCD发生的预测参数。PGE2是花生四烯酸通过COX代谢的中间产物，在体内发挥着重要的调节功能，参与了包括发热、炎性反应、疼痛感知、糖脂代谢、生殖活动，以及细胞生长、分化等生理和病理生理过程。当机体受多种因素刺激时，体内的多种细胞可以合成这些物质并迅速释放出来，而帕瑞昔布钠是高选择性COX-2抑制剂，可以抑制炎性反应的进展。因此，本研究采用血清IL-6和PGE2水平作为机体炎性反应的指标。本研究结果显示，与术前比较，帕瑞昔布钠组、右美托咪定组、联合组T1至T4时间点的血清IL-6和PGE2水平均较同组T0时间点显著升高，联合组T1至T4时间点的血清IL-6和PGE2水平均显著低于帕瑞昔布钠组和右美托咪定组同时间点，提示帕瑞昔布钠预先给药联合右美托咪定可以减轻患者术后的炎性反应。

POCD的发生不仅与手术和麻醉等因素相关，还与术后急性疼痛相关[16]。本研究结果显示，联合组T2和T3时间点的BCS评分均显著高于帕瑞昔布钠组和右美托咪定组同时间点，提示帕瑞昔布钠预先给药联合右美托咪定比单独应用其中1种药物更能改善脊柱手术患者的术后镇痛满意度。不仅如此，帕瑞昔布钠预先给药联合右美托咪定还可以改善患者术后早期认知功能。本研究结果显示，联合组的MMSE变异率显著小于帕瑞昔布钠组和右美托咪定组，帕瑞昔布钠组、右美托咪定组和联合组术后7 d内POCD发生率分别为37.9%(11/29)、33.3%(10/30)和10.3%(3/29)，联合组显著低于帕瑞昔布钠组和右美托咪定组，提示帕瑞昔布钠预先给药联合右美托咪定对改善患者术后早期认知功能的效果更显著。此外，在术后并发症发面，联合组术后躁动发生率显著低于帕瑞昔布钠组和右美托咪定组，但是对术后恶心呕吐和皮肤瘙痒的发生率没有影响。

帕瑞昔布钠预先给药联合右美托咪定预防POCD的可能机制：术前帕瑞昔布钠预先给药联合右美托咪定负荷剂量的给予和术中维持，更加提高了超前镇痛的效果和患者的术后镇痛满意度，并减少了阿片类药物的使用；同时两者可分别通过抑制COX-2和激动α2肾上腺素能受体抑制炎性细胞因子(IL-6和PGE2)的合成和释放，减轻机体的应激反应和损伤。其具体机制仍有待进一步研究。

综上所述，帕瑞昔布钠预先给药联合右美托咪定可明显降低老年脊柱手术患者术后早期POCD的发生率，可能与药物抗炎作用和改善术后疼痛有关。