从源库流理论再认识房室传导阻滞的机制

李艺 袁杰 陶凉

房室传导阻滞(atrioventricular block，AVB)系指由于各种原因引起的房室之间传导延缓(一度AVB)、部分中断(二度AVB)或完全中断(三度AVB/完全性AVB)的现象。自Wenckebach首次描述AVB现象以来已逾一世纪之久[1]，在此期间国内外学者对于AVB的认识也逐步完善与深化。近年来，随着基础与临床研究的深入，对AVB电生理机制的传统认知不足以完全解释某些心电图及临床现象。笔者尝试从源库流理论的角度上深入阐释兴奋传导与AVB的机制。

1 源库流理论与兴奋传导

源库流(Source Sink Translocation)理论广义上是阐释事物之间相互关系的理论，目前被广泛应用于各个领域。源，泛指物质的供应者；库泛指物质的接受者；流指源与库之间的时空关系；三者的联系是：源活动对库功能产生影响，库可对源产生反馈效应，流则是源与库之间的纽带[2]。在心脏电活动传导的过程中，兴奋的心肌细胞产生动作电位的同时，以局部电流的形式将激动传递至未兴奋的心肌细胞，从而完成兴奋的细胞间传导。上述过程结合源库流理论即为，兴奋中的上游心肌细胞为电源，即电荷的提供者；未兴奋的下游心肌细胞为电库，即电荷的接受者；上游与下游心肌细胞的时间与空间关系则为“电流”(为避免与物理学上的电流概念混淆，下文中将以“时空关系”表达)。电荷的需求(电库)和供给(电源)之间的平衡决定了动作电位能否传播。Ruby等人用传导安全系数(SF)宏观描述了动作电位的传导：

公式(1)中的Qin为下游心肌细胞兴奋所需的电荷量，Qc为上游细胞满足自身膜电容所需的电荷量，Qout则为上游细胞产生的可向相邻细胞扩布的电荷量。上述电荷量均可通过与之对应的电流I对时间t的积分计算得到。若SF≥1，则上游细胞产生的总电荷量(电源)可满足下游细胞兴奋所需的电荷量(电库)，激动可安全传导，反之传导失败[3]。

值得一提的是，心脏的传导系统相对特殊，其并非物理学上均一的简单导体，电流的传递路径取决于细胞间缝隙连接的分布以及组织空间结构，存在显著各向异性，且不同组织其物理学电阻及固有传导速度亦不相同。另外，作为电库的心肌细胞接受电荷后膜电位水平升高，若达到阈电位水平则发生兴奋，又可产生新的动作电位及局部电流，其角色从电库变为电源，故心肌细胞具有“源”“库”双重性，在分析兴奋的传导时需兼顾两方面因素的影响。

2 源库流理论与传导阻滞

对AVB电生理机制的传统解释建立在细胞动作电位与不应期理论的基础之上，但我们需要认识到，Na、Ca离子通道功能状态与不应期的关系乃是从离子水平和细胞水平的角度阐释不应性，而以体表心电图PR/RP间期关系诊断AVB则是从组织水平来判断房室交界区、希浦系统是否具有不应性，二者系不同研究层面。在生理学上，不能简单将某一个水平上研究得到的知识与理论来推导解释另一个水平上的现象与机制，即组织的整体不应性并不意味着组织中的细胞一定都处于不应期。影响房室传导的因素很多，除传统的细胞电生理因素之外，激动传导的时间依赖性(时间)以及心肌细胞间的结构(空间)因素同样不可忽视。从源库流理论的角度而言，上游心肌细胞所提供的电源下降(产生的电荷量降低)、下游心肌细胞的电库升高(需求的电荷量升高)或源库间时空关系异常，均可导致源库错配而发生AVB。以下将分别论述三种情况下AVB的发生机制。

2.1源与传导阻滞 通过源库流理论的描述可知，在心脏电传导的过程中，上游细胞产生的电荷量Q是兴奋下游心肌细胞(电库)的直接形式，传导路径中某点所接受的总电荷量实为其上游多个兴奋细胞产生的电荷量的总和，故组织学层面的总电源ESource可描述为:

2.2库与传导阻滞 从源库流基础理论可知，库可对源传递的物质做出不同的反馈，在兴奋传导过程中亦不例外。作为电库的下游心肌细胞，若电源强度足够使其膜电位达到阈电位水平，则电库可转变为新的电源；若电源强度不足，未及阈电位时，电库可对电源刺激无反馈，从电生理角度而言称之为“不应”。从上述阐释不难判断，将库转变为源的关键在于能否让作为电库的心肌细胞的膜电位升高至阈电位水平，继而产生动作电位。单细胞动作电位可用以下公式进行定量描述[5]：

dVm/dt=-(1/Cm)·Iion

(3)

Iion为总跨膜电流，若Iion为内流方向，则膜电位Vm向去极化方向移动，负值减小。若以Vt表示阈电位，Q表示膜电位升高到阈电位所需的电荷量，则公式(3)可变为

Qin为将单个细胞的膜电位由静息状态升高到阈电位所需的电荷量，即为单个细胞的电库。通常内环境稳定时，细胞膜电容Cm相对固定，故电库Qin与膜电位之差(Vt-Vm)成正比。类比公式(2)我们认为，组织学层面的总电库Esink为：

n为下游电库细胞的数量，I为下游电库细胞所接受的局部电流的强度。在上游总电源不变的情况下，下游电库细胞的数量增加，或心肌细胞需求的电荷量增加，同样可引起传导异常。如迷走神经兴奋时，其末梢释放的乙酰胆碱(Ach)作用于心肌细胞上的M受体，继而Ach依赖的K通道开放，静息电位水平下降，细胞膜发生超极化，兴奋性降低[6]，膜电位之差(Vt-Vm)增加，根据公式(4)及公式(5)可知作为电库的下游心肌兴奋所需的总电荷量增加。若尚小于上游电源所提供的电荷量时，下游心肌虽可发生应激，但因所接受的局部电流强度相对固定，下游心肌达到去极化所需电荷量的时间t延长，故传导出现延缓；若此时下游组织总电库超过上游组织总电源，则SF<1，导致传导中断。正常传导系统中，迷走神经分布于窦房结与房室结区，希浦系统分布较少，故迷走神经兴奋所致的传导障碍多发生于窦房交界与房室结水平。拟迷走神经药物具有类似效应，而迷走神经拮抗剂如阿托品类药物，则可改善房室结水平的房室传导障碍。

2.3源库间的时空关系与传导阻滞 如果说以上两点与细胞电生理特性关系密切，那么源库间的时空关系则是通过非细胞固有电生理特性的角度描述发生房室传导障碍的机制。如前所述，人体心脏的传导系统乃至心室肌细胞结构并非单纯物理学的导体结构，兴奋传导过程中存在各向异性，且沿心肌不同方向传导速度不同[7]，这使得原本在理论上满足源库匹配的组织，在实际兴奋的传导过程中，可出现源库关系的改变，甚至发生源库错配。其机制主要与局部电流的空间传递特性有关。局部电流且具有空间叠加和分散的特性，其所引起的电紧张电位与动作电位不同，不存在"全或无"现象。如图1a所示，电源在向电库传递电荷的过程中，若几何结构呈扩张趋势，即细胞或组织层面呈"少电源对多电库"的空间结构，则激动波的波阵面呈凸面波峰，局部电流密度分散，下游细胞接受低强度电流灌注，满足电库负荷所需的"充电"时间延长，传导速度下降；若几何结构无明显改变(图1b)，则传导状态保持稳定；若几何结构呈汇聚趋势(图1c)，即"多电源对少电库"的空间结构，则激动波的波阵面呈凹面波峰，局部电流密度增加，下游细胞接受高强度电流灌注，满足电库负荷所需的"充电"时间缩短，传导速度随之增加，传导性能增强。在扩张趋势的几何结构状态下(如传导束插入心肌界面)，一方面上游电源电流密度降低，另一方面下游心肌细胞数量大，总体膜面积大，故总体膜电容增加，其下游电库所需的电荷量相应增加，导致传导速度和传导安全系数下降。冲动的传导与否依赖于组织扩张的形状与程度[8]。若此时尚可满足下游电库的需求，则兴奋以低的传导速度与传导安全系数扩布；若完全不能满足下游电库的需求，则不能使下游细胞触发动作电位，兴奋传导中断。举例说明：三度AVB时可发生室性逸搏或心室起搏下的室房逆传，Winternitz和Langendor[9]于1944年首次描述了此类心电图现象，并发现其病变部位靠近希氏束分叉区域，国内学者对此亦有报道[10-12]，但对于该现象的发生机制众说纷纭。源库间结构关系规律可解释上述心电现象，即正常心脏传导系统存在先天的电流密度分散区域(低传导安全系数区)如束支分叉、希浦分叉区域(如图2)，且传导分叉区域的分支越长或分支越密集，传导速度越低[13](如先天性传导束异常)，故当阻滞程度较低的AVB发生时，上述机制可使原有阻滞程度加重导致房室传导中断；当室性逸搏或心室起搏形成的激动由传导系统逆传时，兴奋由室及房的传导过程呈解剖结构汇聚的状态，此时电流密度增加，具有较高的传导安全系数及传导速度，可一定程度上改善甚至克服逆传径路上的传导障碍，继而完成三度AVB下的室房逆传(如图3)。源库的时间关系对传导的影响表现为，低电流强度的电源可通过被动延长对电库的“充电”时间保证传导的安全，而高电流强度的电源虽然可缩短“充电”时间促进传导，但也存在落入下游细胞不应期内导致传导障碍的隐患。由以上表述可知，在电源、电库自身性质不变时，源库间的时空关系可引起传导速度及传导安全系数的变化。

值得一提的是，兴奋传导过程中的能量耗损在某些情况下亦可对传导产生影响。心肌细胞与神经细胞相比，细胞体积小，纵轴短，动作电位在自身心肌细胞上的损耗可忽略不计，但兴奋在心肌细胞间传递时，缝隙连接作为细胞间的唯一电学耦联通道，其电阻效应所带来的电量损耗不可忽视，一定程度上可影响兴奋传导速度及结局。Shaw和Ruby[14]发现高阻抗的缝隙连接可限制电源细胞提供去极化电流的能力，在传导安全比为1的临界点部位，其限制效应可改变传导结局。与此同时，有基础研究证实，对结构扩张区域组织使用缝隙连接脱耦联剂后，传导发生意外改善[15]，考虑一方面细胞间部分脱耦联后，减少了兴奋传递过程中在缝隙连接处总的能量损耗，变相增加电源强度；另一方面脱耦联使得下游电库的电荷量需求减少(耦联细胞数减少)，传导安全系数升高[16]，上述机制共同作用使得传导在一定程度上得以改善。但缝隙连接显著减少时，在细胞水平亦可产生不连续传导[14]。

图1 源库传导示意图

图2 心室内传导系统解剖

图3 三度AVB发生室房逆传机制

3 对房室传导阻滞的深入思考

3.1源库流理论与不应期理论的关系 源库流理论与经典不应期理论是相互补充，互不矛盾的。例如心肌细胞相对不应期延长时，虽然下游电库细胞可以成功转变为新电源，但因Na通道或Ca通道尚未完全复活，除极时开放数量减少，使得0相除极速度及幅度降低，产生的局部电流下降，发生传导延缓；当心肌细胞有效不应期延长时，此时电库细胞完全处于不应的状态，可认为其电库无限大，那么上游电源总是无法满足下游电库的需求，故传导发生中断。源库流理论在一定程度上是对经典不应期理论的补充和完善，即AVB并非完全因为细胞不应期延长所致，如缝隙连接功能异常以及源库时空关系异常所致的传导延缓或中断。2018年《Circulation》上发表的关于抗心律失常药物的现代分类上首次出现了“缝隙连接通道阻滞剂”的类别[17]，间接证明了非细胞不应期因素对房室传导的影响。

3.2库的性质与AVB的特点 在兴奋传导过程中，虽然快反应细胞与慢反应细胞均可以作为电库接受电荷，并转换为新的电源完成激动传导，但二者电生理性质不尽相同，表现为激动传导特点的不同。快反应细胞如浦肯野纤维，介导其除极的离子通道为Na通道，Na通道的复活过程主要呈电压依赖性，时间依赖性相对较小(10 ms以内)，故浦肯野纤维传导兴奋时具有明显的电压依赖效应，表现为传导的“全或无”现象。而慢反应细胞如房室结区细胞，介导其除极的离子通道为Ca通道，具有较强的时间依赖性，故房室结区兴奋传导时具有明显的时间依赖性，容易表现为递减传导。这与我们临床观察结果一致，即AVB在房室结水平时，常伴有持续的传导延缓或传导延缓后传导中断，而阻滞部位在希浦系统时，则无明显递减传导即发生传导中断。

3.3心脏自身对于AVB的代偿机制 在各种病理因素发生时，心脏传导系统对AVB存在一定的代偿机制：①源库变化的同向性。以心肌缺血为例，心肌细胞缺血状态下，膜通透性增加，心肌细胞膜电位水平升高，向去极化方向移动，此时因部分钠通道失活，0相除极幅度及速度降低，产生的局部电流下降，故电源降低。通过前文论述可知电源降低存在传导安全系数下降的风险，可导致房室传导延缓甚至中断，此时心肌细胞的代偿方式是“源库同向变化”，即电源降低时，其下游电库细胞所需的电荷量亦降低。膜电位升高一方面降低上游电源，另一方面亦可使下游电库细胞更易转化为新的电源(膜电位距阈电位更近)，从而从一定程度上维持传导安全系数的稳定，保证传导的连续性。②缝隙连接分布调节。兴奋传导过程中不同方向所跨越的细胞数不同，所克服的缝隙连接形成的电阻亦不同[7]。缝隙连接的分布的改变可使得电流在组织中传播方向改变，通过改变源库间结构以及传导阻力尝试改善即将发生的传导障碍。例如缝隙连接分布改变后，阻滞区域局部结构可形成电流密度的汇聚，提高传导安全比，以突破阻滞区的低电源或高电库的阻滞状态。③缝隙连接数量调节。正常情况下，每个窦房结细胞周围仅有5个细胞与其耦联，且其总缝隙连接数量远远小于心室肌[18]，在传导安全比稳定的情况下，少的缝隙连接意味着窦房结的冲动传出所需克服的电库以及缝隙连接电阻损耗更少，而心室内多的缝隙连接分布则可以保证心室肌兴奋收缩的同步性。另外，缺血、缺氧、酸中毒等病理情况下，心肌细胞表面部分缝隙连接关闭，发生急性细胞间脱耦联[19]，一方面减少损伤性化学物质的传递，另一方面可减少兴奋跨细胞传递时的能量损耗，并使下游电库的电荷量需求减少，增加传导安全系数[16]，以降低局部传导速度为代价预防整体传导中断。

3.4源与库的阈值问题 生理状态下的电源与电库动态变化，确保了房室传导的稳定，但并不意味着电源越大，电库越小对传导改善越好。对于电源而言，一方面心肌细胞间的局部电流传导时需克服胞间电阻——缝隙连接，根据焦耳定律，电流通过导体产生的热量与电流的二次方成正比，当电源增大时，电能传递过程中的损耗亦增加，并不能增加心肌化学能转换为机械能的转化率，反而增加心肌耗氧，不利于局部内环境稳定以及机体能耗调节；另一方面，增大的电源虽然增加传导速度，但上游传导时间缩短后，下游细胞膜电位水平尚未恢复，电库及其即将转换而成的电源性质不稳定，故容易发生源库不匹配引起传导延缓或中断。对于电库而言，其降低虽然有利于传导稳定，但同样也让异位心律失常更容易夺获此处心肌；另外电库降低后其转换成为的电源亦下降(源库同向性)，兴奋的后续的传导安全系数下降，存在延缓甚至中断的隐患。

4 临床展望

AVB的发生与源库流机制密切相关，后者是对传统不应期理论的重要补充。对于源库流理论的研究一方面加深了对AVB发生机制的理解，另一方面开阔了AVB诊治的新视野。缝隙连接阻滞剂的出现是一个好的开端，我们相信随着对源库流机制的研究深入，今后对于AVB乃至更多心律失常的预防与诊治将更加有的放矢。