功能磁共振检测甲状腺癌根治术后老年患者脑皮质结构的改变

马铃，娄宁，代玉婷

（1.中国医科大学附属盛京医院麻醉科，沈阳 110004；2.沧州中心医院麻醉科，河北 沧州 061014）

随着影像学的发展，颅脑核磁技术已逐渐应用于神经精神领域，如轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）和阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的早期预防和后期治疗。利用基于体素的形态测量学（voxel-based morphometry，VBM）分析比较全脑每个体素灰度、脑区皮层厚度及灰质密度，进而分析脑结构的差异，对揭示机体警觉、执行等认知功能的神经基础方面有重要作用。本研究通过对行甲状腺癌根治手术、年龄≥65岁的老年患者手术前后进行神经心理评估及脑功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）扫描，利用VBM研究其脑皮质结构的变化。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择2014年9月至2015年1月于中国医科大学附属盛京医院择期全身麻醉下行甲状腺癌根治术、年龄≥65岁、ASA分级Ⅱ～Ⅲ级的30例患者为研究对象。

排除标准：（1）有中枢神经系统病变者，如AD、帕金森病；（2）服用神经精神类药品者，如安定剂或抗抑郁药；（3）有心血管或神经系统手术史者；（4）伴有其他严重脏器疾病或围术期发生器官功能衰竭等病变者；（5）不能配合或语言不通者；（6）有严重的视听觉障碍者，酗酒或药物依赖者；（7）不能完成简易精神状态评价量表（mini-mental state examination，MMSE）测试者；（8）术前MMSE评分≤24分；（9）围术期出现严重高血压、低血压或持续低氧血症及糖尿病患者。

本研究经中国医科大学附属盛京医院伦理委员会同意，伦理号为2014PS149K，申请临床注册号为ChiCTR-DDD-17014002，向患者本人及家属告知并取得知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 术前评估和检查：术前1 d由专业测试人员对纳入患者进行MMSE评估并记录得分，手术当日早晨患者接受颅脑核磁扫描，记录术前VBM数据。

1.2.2 麻醉及手术过程：术前不给予镇静药物。麻醉诱导：舒芬太尼0.2～0.5 μg/kg，顺式阿曲库铵0.15 mg/kg，依托咪酯0.15～0.3 mg/kg。麻醉维持：连接Primus麻醉机（德国Draeger公司）控制呼吸，吸入氧气∶笑气=1∶1。呼吸参数设置为潮气量 6～8 mL/kg，维持呼气末二氧化碳35～45 mmHg，呼吸频率12次/min。麻醉维持采用1.5%～2%七氟醚+ 0.5～1 μg·kg-1·min-1瑞芬太尼，使呼气末吸入麻醉药浓度稳定在1.2～1.3 MAC。脑电双频指数值维持在45～60。术后镇痛给予酮咯酸氨丁三醇注射液30 mg，止吐给予盐酸雷莫司琼注射液0.3 mg。

1.2.3 术后评估和检查：术后3 d患者再次接受颅脑核磁扫描，记录术后VBM数据，并由同一测试人员对患者进行MMSE评估并记录得分。

1.3 精神心理评估

对于术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的评估，目前缺乏统一的判定标准和诊断方法。本研究采用MMSE评估纳入患者的认知功能变化情况。MMSE包括定向力、注意力、语言理解、即刻回忆、短程回忆、物体命名、言语复述、词语理解、语言表达及图形描述，≤24分为认知功能缺陷。此方法能除外患者情绪影响以及异常精神经历影响，增加可信性，且易于实施。测试人员经过相关机构的培训，由同一测试人员在同一环境、同一时间段完成前后2次评估，间隔时间为3 d。

1.4 静息态fMRI扫描仪器、方法及数据的采集、处理、分析

1.4.1 静息态fMRI扫描仪器、方法及数据采集：采用Philips 3.0T MR仪，8通道相位敏感度编码头线圈，嘱受检患者仰卧，利用加厚耳垫固定头部以减少头动，使用橡皮耳塞塞住耳孔以降低噪音，瞩受试者清醒、闭眼、平静呼吸，待受试者熟悉环境后开始扫描。先行8 s哑扫描，以稳定磁场。采用梯度平面回波成像（GRE-EPI）序列行fMRI TR 2 000 ms，TE 30 ms；FOV 230 mm；矩阵80×80；翻转角90°，层数28；层厚4 mm；扫描平面平行于前后联合线，扫描时间为496 s。

1.4.2 数据预处理及ReHo分析：采用基于MATLAB平台的SPM8软件包对fMRI图像进行预处理，包括头动校正、时间校正，以蒙特利尔神经科学研究所（montreal neurological institute，MNI）标准脑模板进行空间标准化，以3 mm×3 mm×3 mm对图像进行重采样。预处理结束后进行局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析，用于研究静息状态下指定体素与其相邻体素之间神经元活动一致性的情况，即主要了解各个脑区局部活动的差异性。利用静息态fMRI数据分析工具包（resting-state fMRI data analysis toolkit，REST）处理数据。首先，计算出全脑的每个体素与周围相邻26个体素在时间序列上的一致性，并得到该体素的肯德尔和谐系数；然后，全脑每个体素的肯德尔和谐系数除以全脑所有体素的肯德尔和谐系数的均值，得到标准化的ReHo图。最后，对ReHo图进行平滑处理。以1个半高全宽为8 mm的各向同性的高斯核进行卷积处理，提高图像信噪比。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，手术前后MMSE各项分数及总分组间差异的比较采用配对t检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。利用REST软件对高斯平滑后的ReHo图进行统计分析。手术前后ReHo值组间差异的比较采用配对t检验，每个簇块体积阈值＞85个连续体素，单体素阈值P＜ 0.05（AlphaSim校正后）的脑区定义为差异有统计学意义的区域。利用Rest Slice Viewer软件进行多重比较，校正并获取图像，记录差异有统计学意义的体素的脑区、激活体积大小、激活强度及在MNI模板中的坐标位置，并确定灰质结构相对应的Brodmann分区。

2 结果

2.1 患者一般资料

本研究入组患者共30例，其中因术前未测头部MRI排除2例，因术前给予镇静药物排除2例，因术后拒绝接受MMSE评估排除3例，因拒绝术后颅脑MRI扫描排除3例。最终共20例患者完成了本研究。其中，女9例，男11例，平均年龄（67.9±2.1）岁，平均受教育年限（9.9±3.2）年。

2.2 MMSE评分结果

20例患者中，与术前比较，术后MMSE各项评分（包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力）和总分未见统计学差异（P＞ 0.05）。见表1。

2.3 fMRI结果

表1 术前与术后MMSE评分的比较Tab.1 Comparison of preoperative and postoperative MMSE scores

团块值即体素数量，是活动区域中连续体素的数量，代表脑区的体积。峰值体素的MNI坐标代表区域内最大峰值点的坐标，右是X轴，左是-X轴，上是Y轴，下是-Y轴，后是Z轴，前是-Z轴。设定P＜0.05，AlphaSim校正后，对术前和术后全脑fMRI进行比较，结果显示，有统计学差异的脑区MNI坐标分别位于左侧海马、右侧海马及后扣带回，其ReHo显著降低。左侧海马团块值为312，MNI峰值坐标为（-21，-28，-10），峰值体素t值为-8.35。右侧海马团块值为312，MNI峰值坐标为（19，-31，-12），峰值体素t值为-9.73。后扣带回位于脑区Brodmann分区23和31，MNI峰值坐标为（-2，-33，36），峰值体素t值为-14.67。t值为负数，表明该区术后灰质体积较术前减少。有差异的团块值、峰值及峰值对应的t值见表2。图1为冠状面和矢状面伪彩显示图，术后与术前比较，海马和后扣带回脑灰质体积减少。前脑的血流明显减少，提示灰质密度下降。

3 讨论

fMRI技术已广泛应用于各种脑部损伤后语言功能以及其他神经心理学方面等损伤和恢复机制的研究，并在评定患者的语言等高级功能和康复治疗方面取得了一些令人瞩目的成果。本研究利用VBM分析比较全身麻醉下行甲状腺癌根治术的老年患者手术前后全脑每个体素灰度、脑区皮层的厚度及灰质密度，进而分析脑结构差异，结果显示，术后3 d双侧海马及后扣带回灰质密度的明显降低。

表2 术前与术后静息态fMRI的比较Tab.2 Comparison of preoperative and postoperative resting-state fMRI data

海马体的功能与短期记忆和情绪有关。海马区中有一部分，尤其是内嗅皮质，为AD最先产生病变的地方［1］。右侧海马是调节视空间学习和记忆的重要结构，右侧海马损伤时，患者虽能短暂记住物体的空间位置信息，但会很快遗忘。还有研究［2］证明右侧海马旁回参与完成脑内空间记忆的形成。左侧海马在言语记忆中具有重要作用。海马在视听觉性质的短时记忆、短时记忆向近期记忆（第二级记忆）及远期记忆（第三级记忆）的转变中起着非常重要的作用。在MCI 及AD患者中，包括海马、内嗅皮层等在内的颞叶内侧结构会出现早期萎缩，但脑代谢及脑血流灌注降低最早发生于后扣带回［3-4］。PET研究［5］显示，AD 患者最早出现后扣带回代谢异常是由于内颞叶病变导致两者间的神经元连接受损所致，在认知功能未出现明显减退时，后扣带回的代谢降低与学习和记忆功能损害明显相关，这提示后扣带回是学习记忆系统的重要结构，正常成人中后扣带回和颞叶内侧结构共同参与事件记忆的提取［6］。BOZZALI等［7］通过VBM研究发现，MCI患者向AD转化的概率与其灰质密度降低的范围有关，降低越广泛转化率越高。较稳定型MCI患者，进展型MCI的左侧颞顶叶、后扣带回和双侧楔前叶灰质萎缩，且海马也有萎缩趋势。MILLER等［8］的研究显示，在临床前期的AD患者中，其杏仁核、海马和内嗅皮质存在萎缩。WHITWELL等［9］发现，MCI患者的海马区会随着病情进展出现进行性萎缩，在MCI阶段只出现海马头部萎缩，进展为AD时海马尾部也开始萎缩。由此可见，在未出现明显认知障碍前，已出现了海马体及后扣带回的结构改变。

有研究［10］显示，非心脏手术后7 d患者POCD发生率约为26%。而本研究中从MMSE评分上并未出现老年患者认知功能的明显下降，其原因可能如下：（1）MMSE量表评估对明显的POCD患者有较高的使用价值，对MCI或其他形式的认知功能障碍缺乏一定的敏感性和特异性。（2）较为大型的和更具伤害性的手术比简单的手术的风险更大［11-12］。本研究手术类型选择为甲状腺手术，手术时长较短，术中出血较少。（3）糖尿病患者和高血压患者中，POCD的发生率增加［13-14］。本研究将围术期出现严重高血压、低血压或持续的低氧血症及糖尿病患者排除在外。（4）本组研究对象术中脑电双频指数值维持在45～60，减少麻醉药物用量，并预防深麻醉，避免爆发抑制，对提高老年患者术后认知功能有一定的作用。（5）高龄是POCD的唯一确定危险因素［15-16］。虽然本研究选择了老年患者这一已发生POCD的人群，但样本量较小，且患者平均年龄为（67.9±2.1）岁，未能覆盖更高年龄段。

本研究不同于以往研究，本研究未将受试者与正常老年患者对比，而是患者术前术后自身对比，去除了个体间差异。

综上所述，本研究中虽未发现患者出现POCD，但通过比较术前和术后fMRI的改变，发现全身麻醉下接受甲状腺癌根治术的老年患者，术后海马体及后扣带回处灰质密度明显降低。